帕博利珠單抗是一種用于治療癌癥的藥物。它通過阻斷T細(xì)胞上的PD-1與癌細(xì)胞上的PD-L1的結(jié)合， 避免T細(xì)胞被抑制，恢復(fù)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力。雖然對許多患者來說是一種有效的治療方法，但它也會(huì)引起副作用，包括肝臟問題。了解身體如何處理藥物，以及它如何與身體相互作用，對于找到平衡療效和安全性的最佳劑量策略非常重要。

病例介紹

一名72歲的男性患者被診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌，并接受了每三周一次的200毫克帕博利珠單抗的治療。然而，在第一次治療19天后，他出現(xiàn)了肝細(xì)胞和膽汁淤積毒性，表現(xiàn)為肝酶水平升高，各種轉(zhuǎn)氨酶水平異常，可能是由帕博利珠單抗引起的副作用。

醫(yī)生停止了該藥物的治療，開始使用潑尼松龍治療肝臟問題。隨著潑尼松龍的治療，該患者的肝酶水平逐漸恢復(fù)正常。然而，在試圖降低潑尼松龍劑量時(shí)，肝酶水平再次升高，表明問題確實(shí)是由帕博利珠單抗引起的。男子連續(xù)服用潑尼松龍超過14周，停服后肝功能仍未完全恢復(fù)正常。

在此期間，該男子進(jìn)行了幾次掃描以檢查他的癌癥進(jìn)展情況。掃描顯示癌癥在某些區(qū)域已經(jīng)穩(wěn)定，例如右肺和肋骨，但在其它區(qū)域出現(xiàn)進(jìn)展，例如髂骨和第四胸椎。在開始帕博利珠單抗治療十個(gè)月后，該男子的右肺出現(xiàn)新病灶、廣泛的腋窩和縱隔淋巴結(jié)腫大，以及骨骼轉(zhuǎn)移的廣泛進(jìn)展。將近四個(gè)星期后，這名男子去世了，死因很可能是在睡覺時(shí)心臟病發(fā)作。

藥物在體內(nèi)停留多久？

醫(yī)生注意到，這種毒性作用比可檢測到的循環(huán)帕博利珠單抗存在的持續(xù)時(shí)間更長，這表明T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)比帕博利珠單抗對PD-1受體的作用更持久。延遲免疫相關(guān)事件的發(fā)生支持了這一假設(shè)。之前已發(fā)表的病例報(bào)告表明，患者在最后一次帕博利珠單抗給藥后長達(dá)12個(gè)月才出現(xiàn)危及生命的免疫不良反應(yīng)，這對3周或6周的給藥間隔提出了挑戰(zhàn) 。

研究人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室研究，測量了患者接受治療后血液中帕博利珠單抗的水平。在不同時(shí)間里，研究人員收集了15份血液樣本，包括第19、40、42、49、53、60、70、74、77、82、88、89、90、91 和123天。他們發(fā)現(xiàn)藥物在患者體內(nèi)停留時(shí)間不一，從給藥后19天開始降低，90天后不再檢測到。從第77天開始，藥物的清除方式發(fā)生了明顯變化，從線性轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷€性。這是因?yàn)樗幬锉徊煌纳眢w部位清除的方式不同。

在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的早期研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到 50% 的T細(xì)胞抑制所需的帕博利珠單抗水平為 0.535 μg/mL，在 0.961 μg/mL 時(shí)達(dá)到最大抑制。最近的研究表明，如果每3周給予 200 毫克的劑量，體重70公斤的患者將有 90% 的機(jī)會(huì)達(dá)到至少 99.31% 的目標(biāo)成就。每 3 周 1 mg/kg 的劑量將導(dǎo)致 90% 的機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn) 96.8% 的目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。盡管較低劑量可能會(huì)略微降低療效，但藥物制造商指出，1mg/kg的劑量可能足以達(dá)到臨床療效。

但是，現(xiàn)實(shí)世界的研究通常顯示出與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不同的結(jié)果，因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)世界的患者更復(fù)雜，健康問題更多。結(jié)果，與臨床試驗(yàn)人群相比，現(xiàn)實(shí)世界人群中人體處理藥物方式的變異性要高得多。

總的來說，這個(gè)病例報(bào)告提供了關(guān)于帕博利珠單抗如何被單個(gè)患者的身體處理的真實(shí)數(shù)據(jù)。雖然我們不能排除其它因素在患者如何處理藥物方面發(fā)揮作用的可能性，但這份報(bào)告提供了一些有用的信息。我們需要收集更多真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，充分了解帕博利珠單抗在真實(shí)世界患者中的作用，并找到可以平衡療效和安全性的替代劑量策略。

參考文獻(xiàn):

De Vries F, Smit A A J, Wolbink G, et al. Case report: Pharmacokinetics of pembrolizumab in a patient with stage IV non–small cell lung cancer after a single 200 mg administration[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12.