Effect of heparin thromboprophylaxis on thrombin generation in multiple myeloma patients

一、背景

管理有高血栓風(fēng)險(xiǎn)的多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)患者是一件極富挑戰(zhàn)性的工作。大劑量口服抗凝藥控制INR在2-3在高風(fēng)險(xiǎn)血栓患者的預(yù)防中有潛力替代預(yù)防性肝素。有研究表明，低分子量肝素(LMWH)對(duì)于VTE的預(yù)防并無(wú)明顯療效，其可能解釋是MM患者體內(nèi)出現(xiàn)了對(duì)于預(yù)防劑量LMWH的抵抗。

二、研究目的

驗(yàn)證假設(shè)“LMWH對(duì)于VTE的預(yù)防并無(wú)明顯療效是因?yàn)镸M患者體內(nèi)出現(xiàn)了對(duì)于預(yù)防劑量LMWH的抵抗”正確與否。

三、方案設(shè)計(jì)

1.分組設(shè)計(jì)

總共設(shè)計(jì)3組試驗(yàn)，均進(jìn)行凝血酶生成試驗(yàn)（TGT），且以1pmol/L或5pmol/L兩種不同濃度的TF進(jìn)行試驗(yàn)：

第一組：6名患MM的高VTE風(fēng)險(xiǎn)住院病人（其中5名接受了免疫調(diào)節(jié)劑的治療、1名接受了EPO[EPO也可以增加VTE風(fēng)險(xiǎn)]）；

第二組：6名患侵襲性淋巴瘤的中VTE風(fēng)險(xiǎn)住院病人；

第三組：6名嚴(yán)重呼吸衰竭的低VTE風(fēng)險(xiǎn)住院病人。

為比較預(yù)防劑量LMWH（4500國(guó)際單位[IU]的抗凝血因子X(jué)a亭扎肝素[tinzaparin]）的抗凝水平，分別在兩種不同的血漿（即缺乏血小板的血漿[PPP]和富含血小板的血漿[PRP]）中進(jìn)行TGT。對(duì)每個(gè)病人，兩種不同的血漿均采自于注射亭扎肝素后的第0、3、8、18和24小時(shí)。

2.選擇亭扎肝素的原因：年齡在75歲以上且肌酐清除率在0.33～0.83 ml/s之間的患者之中并沒(méi)有觀察到抗Xa活性的積累。

3.入組標(biāo)準(zhǔn)：

（1）所有入組患者均沒(méi)有VTE病史；

（2）2名在試驗(yàn)前已經(jīng)接受LMWH的患者在開(kāi)始前已停藥48h；

（3）所有患者的血小板計(jì)數(shù)均在100×10^9/L以上；

（4）每組中僅有1人有中毒的腎功能不全；

（5）所有MM和淋巴瘤患者均接受一線治療，且被收入組時(shí)已經(jīng)完成了第四輪化療，他們的中位Khorana評(píng)分是1。

四、背景補(bǔ)充

凝血酶生成試驗(yàn)：

曲線相關(guān)指標(biāo)：

（1）延遲時(shí)間（lag time）：凝血酶生成信號(hào)從基線增加兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的時(shí)間；

（2）凝血酶達(dá)峰時(shí)間：代表達(dá)到凝血酶峰值的時(shí)間；

（3）凝血酶峰值高度(TPH)：是凝血酶形成的最大量；

（4）內(nèi)源性凝血酶潛力(ETP)：計(jì)為凝血酶生成曲線下的面積(AUC)；

（5）代表凝血酶生成的速度：通過(guò)TPH除以延遲時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間之差來(lái)計(jì)算

五、結(jié)果

（1）無(wú)論試驗(yàn)中誘發(fā)凝血的TF使用量多少（1pmol/L或5pmol/L），內(nèi)源性凝血酶活性ETP、延遲時(shí)間、凝血酶峰值高度、達(dá)峰時(shí)間四項(xiàng)指標(biāo)在三組不同VTE風(fēng)險(xiǎn)的患者中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異。

（2）以ETP為例，3組患者內(nèi)源性凝血酶活性在LMWH用藥后的3h出現(xiàn)顯著下降，但卻在用藥后8h回升，在用藥后18h恢復(fù)到用藥前的曲線。其他指標(biāo)也有相似結(jié)果。

六、結(jié)論

本研究并未發(fā)現(xiàn)支持“LMWH對(duì)于VTE的預(yù)防并無(wú)明顯療效是因?yàn)镸M患者體內(nèi)出現(xiàn)了對(duì)于預(yù)防劑量LMWH的特異性抵抗”的證據(jù)，盡管MM患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)較高，但是與另外兩組中低風(fēng)險(xiǎn)的患者比較沒(méi)有顯著差異。

七、討論

1.VTE高風(fēng)險(xiǎn)的MM患者對(duì)于預(yù)防劑量LMWH的敏感性與中低風(fēng)險(xiǎn)VTE的相近，可是卻出現(xiàn)了使用LMWH治療無(wú)效的情況，其對(duì)于血栓的預(yù)防療效有待進(jìn)一步考察。

2.一次預(yù)防劑量的LMWH 注射并不足以使對(duì)VTE的抵抗持續(xù)24h。但是也有研究顯示，兩次預(yù)防劑量的注射可能會(huì)導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降。連續(xù)注射對(duì)于MM患者VTE的預(yù)防療效有待進(jìn)一步考察。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/bjh.15815