引言

第一個(gè)激酶抑制劑——伊馬替尼（格列衛(wèi)）的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著靶向激酶治療腫瘤的開始，至今已有20年的歷史。免疫性疾病早期的治療以小分子抗炎藥物、抗體藥物和免疫抑制為主，但通常治療效果不佳或患者不能耐受。近些年來，由于免疫性疾病的機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，激酶在其中的作用越來越受到大家的關(guān)注。免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。盡管最近自身免疫病和炎癥疾病的治療取得了很大進(jìn)展，但仍存在很多未得到滿足的醫(yī)療需求。靶向調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的激酶，已經(jīng)成為目前緩解炎癥的治療方法之一。小分子激酶抑制劑口服方便且組織滲透性較好，因此比大分子生物藥更具有優(yōu)勢。然而，設(shè)計(jì)具有靶向選擇性和最小脫靶效應(yīng)的激酶抑制劑是非常具有挑戰(zhàn)性的工作。盡管如此，一些激酶抑制劑的開發(fā)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，像JAKs，IRAK4，RIPKs，BTK，SYK和TPL2這些激酶的抑制劑。目前國內(nèi)很多創(chuàng)新藥企都在免疫性疾病研發(fā)方面有所布局，像瑞石（JAK和BTK）、諾誠健華（BTK和TYK2）、勁方（RIPK1），安銳生物等，有些項(xiàng)目也已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段。

Zarrin, A.A.等在《Nature Reviews Drug Discovery》上的發(fā)表了一篇綜述《Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation》，詳細(xì)介紹了免疫性疾病和多種激酶之間的關(guān)系，為針對免疫疾病的小分子激酶抑制劑開發(fā)指明了方向，下面小編為大家詳細(xì)解讀。

炎癥是免疫系統(tǒng)對感染或者創(chuàng)傷的正常生理反應(yīng)，這個(gè)過程能夠引導(dǎo)免疫系統(tǒng)修復(fù)受傷組織和抵抗外界傳染病原體入侵。然而由于不明原因?qū)е庐惓＜せ畹难装Y反應(yīng)是一種病理狀態(tài)。慢性炎癥能夠?qū)е露喾N疾病的發(fā)生，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）、慢性阻塞性肺病、哮喘、銀屑病、特發(fā)性肺纖維化等。病毒和細(xì)菌等感染源或其他因素引起的傷害（如有毒物質(zhì)和化學(xué)品）都能夠?qū)е录毙匝装Y反應(yīng)。如SARS-CoV-2的感染能夠引起急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征，這和細(xì)胞因子風(fēng)暴和I型干擾素活性缺陷有密切的關(guān)系，該細(xì)胞因子風(fēng)暴以高水平的IL-6，IL-12、IL-1β、TNF為主要特征。除此之外，在接受CAR-T和雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體治療的病人體內(nèi)也能發(fā)現(xiàn)類似的細(xì)胞因子釋放綜合征。雖然選擇性的抗體藥和激酶抑制劑能夠有效的治療多種炎癥疾病，但大部分患者對目前的治療并不敏感。

自身免疫病影響全球3-5%的人

自身免疫病指的是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊自身組織導(dǎo)致的一系列癥狀。這種自身免疫反應(yīng)通常涉及由B和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)失調(diào)的適應(yīng)性免疫。自身免疫病在人群中目前呈現(xiàn)上升趨勢，呈現(xiàn)出約100種臨床適應(yīng)癥，影響全球3-5%的人群。這些疾病都是由細(xì)胞免疫平衡調(diào)節(jié)失常導(dǎo)致的器官損傷，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、乳糜瀉病、原發(fā)膽汁性肝硬化、慢性自發(fā)性蕁麻疹、免疫性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血和IgA 腎病等。

未被滿足的臨床需求

炎癥性疾病和自身免疫病在機(jī)制上是復(fù)雜的，并且對于這些疾病相關(guān)信號通路的研究是非常具有挑戰(zhàn)的，目前臨床前和臨床的研究對治療的進(jìn)展已經(jīng)有了很大的促進(jìn)作用。盡管如此，仍然有很多疾病未能滿足需求，炎癥性疾病有：慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化、炎癥性腸道疾?。蛔陨砻庖卟∮校合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、原發(fā)膽汁性肝硬化、多發(fā)性硬化癥。即便像類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這樣的疾病，已經(jīng)有幾種藥物上市，而有高達(dá)74%的病人對目前的治療效果不滿。

激酶是炎癥和自身免疫病的熱門靶點(diǎn)

激酶是一類能夠磷酸化人類蛋白組中三分之一蛋白的酶。激酶在藥物治療方面的應(yīng)用包括腫瘤、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。由于激酶在免疫細(xì)胞的多個(gè)信號通路中都有分布，因此小分子激酶抑制劑具有治療炎癥的潛力。此外，像生物制劑和激酶抑制劑聯(lián)用的靶點(diǎn)非重疊療法比任何單一療法效果更好，因此激酶抑制劑結(jié)合目前的臨床治療方法作為綜合治療方法，有可能會是臨床上更有效的治療方案。

JAKs和TYK2

JAK 激酶家族包括 JAK1、JAK2、JAK3和非受體酪氨酸蛋白激酶 TYK2。JAKs能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)來自許多細(xì)胞因子受體的信號，如白細(xì)胞介素和干擾素家族以及生長激素和促紅細(xì)胞生成素。JAKs能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R和I型干擾素傳遞來的信號，這些信號都已被證實(shí)能夠?qū)е虏煌募膊?，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘等。

Tofacitinib是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的 JAK抑制劑，它能夠抑制JAK3和JAK1，并在較小程度上抑制JAK2。Baricitinib 通過抑制 JAK1和 JAK2，也被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Peficitinib 是一種廣泛的JAK抑制劑。PF-06651600是唯一不可逆的JAK3共價(jià)抑制劑，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿和潰瘍性結(jié)腸炎。除去JAK，PF-06651600 還可以抑制酪氨酸蛋白激酶TEC 家族包括 BTK、BMX、ITK、RLK和TEC。Figlotininb(Gilead)是一種選擇性 JAK1抑制劑，可有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并在臨床上治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Ruxolitinib能夠抑制JAK2，并且在較小程度上抑制JAK1和JAK3，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥。除此之外，抑制JAK能夠降低COVID-19患者體內(nèi)由LI-6和IL-12介導(dǎo)的JAK依賴的細(xì)胞因子風(fēng)暴。目前JAK抑制劑在COVID-19患者身上的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如果成功的話，JAK抑制劑可以考慮在非COVID-19誘導(dǎo)的急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征患者身上使用。

TYK2催化結(jié)構(gòu)域脯氨酸殘基被丙氨酸取代(P1104A)，引起點(diǎn)的突變，能夠阻止受體介導(dǎo)的信號通路激活，從而防止多種自身免疫性疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)或許能夠?qū)Π邢騎YK2藥物設(shè)計(jì)有一定的啟發(fā)。例如BMS-986165，它阻止了受體介導(dǎo)的 TYK2 變構(gòu)激活，其機(jī)制類似于使TYK2變?yōu)槭Щ頣YK2- P1104A突變體。BMS-986165能夠抑制IL-12和IL-23人體細(xì)胞中的激活，還可以抑制I型干擾素信號傳導(dǎo)，這已經(jīng)在小鼠結(jié)腸炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病模型中得到了驗(yàn)證。BMS-986165 在I期試驗(yàn)期中的健康志愿者體內(nèi)顯示出良好的耐受性，并且能夠抑制干擾素引起的免疫反應(yīng)。在II期研究中，它能夠治療銀屑病，目前該藥物正在進(jìn)行III期臨床。另一種選擇性 TYK2 抑制劑，PF-06826647，也是在正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn) (NCT03895372)， 用于治療中度至重度銀屑病。

IRAK1和IRAK4

IL-1Rs和TLRs共享一個(gè)保守的Toll/IL-1R受體(TIR)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，因此它們下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是類似的。IL-1R家族所有成員（TLR3除外）能夠?qū)⑺铇臃只跫壏磻?yīng)88(MyD88)蛋白招募到TIR的碳端。MyD88包含一個(gè)死亡域（death domain），可以招募IRAKs，它們一起形成信號復(fù)合體稱為Myddosome。

與大多數(shù)激酶一樣，IRAK的活性是通過部分的構(gòu)象變化和翻譯后修飾進(jìn)行調(diào)節(jié)的。在Myddosome復(fù)合物中，IRAK4通過反式自磷酸化激活，然后磷酸化激活I(lǐng)RAK1。激活的IRAK1和TNFR相關(guān)因子6(TRAF6)從Myddosome 游離出來，并激活TGFβ激活激酶1-結(jié)合蛋白1(TAK1)，TAK1是MAPK的激酶家族成員之一。TAK1激活I(lǐng)KK復(fù)合物中的IKKβ，使NF- κB抑制因子- α (IκBα)磷酸化，導(dǎo)致MAPK激活和NF-κB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。

在感染患者中發(fā)現(xiàn)，MYD88、IRAK4和IRAK1的突變揭示了這些蛋白質(zhì)在宿主防御中有重要作用。常染色體隱性遺傳病患者，缺乏IRAK4或MYD88，容易受到化膿性細(xì)菌感染，但能夠抵抗其他感染，包括某些細(xì)菌，大多數(shù)病毒、真菌和寄生蟲。作為IL-1R信號通路中第一個(gè)激酶，IRAK4激酶活性是激活I(lǐng)L-1R下游通路的關(guān)鍵，因此也是多種炎癥性疾病的候選靶點(diǎn)。激酶結(jié)構(gòu)域突變的IRAK4在多種炎癥疾病模型中表現(xiàn)出了保護(hù)小鼠的作用，包括膿毒癥休克，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，急性肝損傷，心血管疾病和阿爾茨海默病等。

IRAK4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制仍在研究中。用來自IRAK4缺陷患者的白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IRAK4激酶活性對TLR和IL-1R介導(dǎo)的免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)的重要性大于成纖維細(xì)胞，這表明IRAK4在不同細(xì)胞類型中可能受到不同程度的調(diào)節(jié)。幾種IRAK4抑制劑目前正在臨床評估的藥物，包括PF-06650833、BAY 1834845、CA-4948 和R835。PF-06650833在 II 期試驗(yàn)中顯示可提高對甲氨蝶呤沒有反應(yīng)的活動性關(guān)節(jié)炎患者的臨床評分。

受體相互作用蛋白激酶（Receptor-interacting protein kinases，RIPKs）

受體相互作用蛋白激酶(RIPKs)是至關(guān)重要細(xì)胞死亡和炎癥的調(diào)節(jié)因子，在維持組織穩(wěn)態(tài)中扮演重要角色。RIPKs的激酶活性、蛋白質(zhì)結(jié)合和翻譯后修飾在多個(gè)信號功能中發(fā)揮重要作用。RIPK 功能失調(diào)可導(dǎo)致多個(gè)信號通路出現(xiàn)紊亂，引起嚴(yán)重的免疫疾病，因此RIPK被認(rèn)為是人類健康的重要哨兵。RIP1（也稱為RIPK1）是TNF信號通路的重要組成部分，TNF信號通路介導(dǎo)NF-κB和MAPK激活，同時(shí)也介導(dǎo)凋亡和壞死等細(xì)胞死亡信號通路。

RIP1 特異性激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)（necrostatins、GNE684等）和在RIP1激酶失活小鼠中未觀察到有害表型，這兩個(gè)重要證據(jù)暗示RIP1是一種很有前途的藥物靶點(diǎn)。而RIP3的情況并非如此，RIP3抑制劑可以激活凋亡通路導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且遺傳性RIP3激酶失活是具有致死性的。雖然靶向RIP1是治療炎癥和組織損傷的一種具有吸引力的治策略，但RIP1與各種疾病的相關(guān)性必須要更好地表征出來，由于組織特異性和細(xì)胞特異性的原因，RIP1 的激酶活性并不總是類似的。目前，GSK和Denali正在神經(jīng)退行性疾病和全身炎癥疾病（肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎）上評估RIP1抑制劑的效用（GSK2982772、DNL747）。

RIP2不參與介導(dǎo)細(xì)胞死亡信號，是NOD1和 NOD2炎癥信號通路傳導(dǎo)的介質(zhì)。NOD2在許多炎癥性疾病中發(fā)生突變，如克羅恩病、Blau綜合征和極早發(fā)性結(jié)節(jié)病。NOD2能夠識別細(xì)菌肽聚糖，導(dǎo)致NOD2激活，招募 RIP2 及其 E3 連接酶XIAP。XIAP促進(jìn)RIP2 K63泛素化，進(jìn)而促使LUBAC介導(dǎo)RIP2的線性泛素化，隨后激活NF-κB和MAPK產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子。因此靶向RIP2激酶，抑制RIP2和XIAP的相互作用可能對NOD2介導(dǎo)的疾病有效。

更多免疫相關(guān)激酶靶點(diǎn)，未完待續(xù)~~

參考文獻(xiàn)：

Zarrin AA, Bao K, Lupardus P, Vucic D. Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jan;20(1):39-63. doi: 10.1038/s41573-020-0082-8. Epub 2020 Oct 19. PMID: 33077936; PMCID: PMC7569567.