眾所周知，多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預(yù)定的、受到精確控制的細(xì)胞程序性死亡，例如細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

其中，鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學(xué)?Brent. R. Stockwell?實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。

和鐵一樣，銅也是從細(xì)菌和真菌到植物、動(dòng)物以及人類生命活動(dòng)的基本元素，作為必須酶的輔助因子，在生命活動(dòng)中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細(xì)胞內(nèi)銅離子的濃度通過主動(dòng)穩(wěn)態(tài)機(jī)制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但銅誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性機(jī)制目前仍不清楚。

2022年3月17日，哈佛-MIT博德研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Science?上發(fā)表了題為：Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins?的研究論文。

該研究在人類細(xì)胞中證實(shí)，銅依賴性受控細(xì)胞死亡方式是一種不同于已知細(xì)胞死亡機(jī)制的新型細(xì)胞死亡方式，當(dāng)阻斷已知的細(xì)胞死亡方式時(shí)，銅離子仍然可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，研究團(tuán)隊(duì)將這種細(xì)胞死亡方式命名為——Cuprotosis（銅死亡）。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了銅死亡的機(jī)制，這種銅依賴性細(xì)胞死亡是通過銅離子與線粒體呼吸中的三羧酸循環(huán)（TCA）中的脂酰化成分直接結(jié)合而發(fā)生的，導(dǎo)致脂?；鞍踪|(zhì)聚集和隨后的鐵硫簇蛋白下調(diào)，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

更重要的是，該研究還進(jìn)一步確定了哪些細(xì)胞更容易受到銅死亡的影響，這些發(fā)現(xiàn)有助于人們研究銅失調(diào)疾?。ɡ缤栠d病，一種先天性酮代謝障礙遺傳?。€能為癌癥開發(fā)新的治療方法。

該研究的通訊作者、博德研究所所長?Todd Golub?教授表示，銅是一把雙刃劍，太少了細(xì)胞無法生存，太多了細(xì)胞會死亡，過量的銅是如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡的，一直是個(gè)謎，而現(xiàn)在終于搞清楚了這個(gè)謎題。

Todd Golub?團(tuán)隊(duì)對這個(gè)謎題的探索始于2019年，當(dāng)時(shí)他們偶然發(fā)現(xiàn)了兩種可以將銅離子運(yùn)載穿過細(xì)胞膜的小分子，這種銅載體可以殺死特定的耐藥癌細(xì)胞。其中一種分子Elesclomol還作為潛在抗癌藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但最終并未在在癌癥患者身上顯示出療效，當(dāng)時(shí)也還不清除這種分子究竟是如何發(fā)揮作用的。

Todd Golub?團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與銅離子結(jié)合的分子會殺死細(xì)胞，而且這種細(xì)胞死亡方式不同于已知的細(xì)胞死亡方式，因此他們決定進(jìn)一步探索銅是如何殺死癌細(xì)胞的。研究團(tuán)隊(duì)首先開始驗(yàn)證銅載體的細(xì)胞毒性源于銅本身的假設(shè)，他們發(fā)現(xiàn)，許多不同的與銅例子結(jié)合分子或離子載體以類似的方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并且這一過程完全取決于銅的可用性。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)阻斷已知的細(xì)胞死亡方式（例如細(xì)胞凋亡、鐵死亡等等）時(shí)，用銅載體處理的細(xì)胞仍然會死亡。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這是一種新的細(xì)胞死亡方式，并將其命名為——Cuprotosis（銅死亡）。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)專注于這些銅載體是如何殺死細(xì)胞的，他們發(fā)現(xiàn)，那些利用線粒體產(chǎn)能的細(xì)胞對銅載體的敏感性是那些直接利用葡萄糖糖酵解產(chǎn)能的細(xì)胞的近1000倍，這表明銅載體對細(xì)胞的殺傷作用很可能與線粒體呼吸作用過程有關(guān)。

進(jìn)一步的，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR篩選，確定了多個(gè)促進(jìn)銅死亡的關(guān)鍵基因，其中包括編碼Elesclomol分子靶蛋白的FDX1基因，以及參與線粒體代謝中以及參與蛋白質(zhì)脂酰化修飾的六個(gè)基因，脂酰化修飾是線粒體中蛋白質(zhì)化學(xué)修飾，對線粒體代謝至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過銅載體穿提到線粒體內(nèi)的銅離子直接與這些脂酰化修飾的蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致它們形成長鏈和團(tuán)塊化，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這些銅離子還會干擾鐵硫簇，從而導(dǎo)致鐵硫蛋白下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性應(yīng)激并死亡。