引言

鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄是西方世界最常見的瓣膜性心臟病，未經(jīng)治療的中度或重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的5年死亡率超過50% (1-3)。開放性外科手術(shù)或介入性經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)瓣膜置換術(shù)(TAVR)是治療晚期疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

非增強(qiáng)心臟 CT 主動(dòng)脈瓣鈣化的定量是主動(dòng)脈瓣狹窄嚴(yán)重程度的標(biāo)志，特別是在低流量，低梯度主動(dòng)脈瓣狹窄(8)。此外，非增強(qiáng)心臟 CT 有助于冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)評(píng)分(9-11)。

在無癥狀患者中，使用 Agatston 等(12)描述的方法量化的 CAC 評(píng)分與單獨(dú)使用傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素相比，改善了對(duì)未來心血管事件的預(yù)測(cè)(13-15)。

接受 TAVR 手術(shù)的患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括患者年齡、患者性別和合并癥的評(píng)估(16-19)。常用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型結(jié)合并權(quán)衡了幾個(gè)因素來計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以估計(jì)手術(shù)或介入風(fēng)險(xiǎn)。

接受 TAVR 患者最常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之一是最新的歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)(EuroSCORE II)(4,20,21)。EuroSCORE II (詳見表 E1[在線])包括18名患者(例如性別，年齡，合并癥) ，心臟(左心室射出分率，肺部高壓，呼吸困難，胸痛和冠狀動(dòng)脈疾病病史)和手術(shù)相關(guān)因素(例如，緊急情況，以前的手術(shù))(22)。

然而，盡管 EuroSCORE II 和其他最近開發(fā)的 TAVR 特異性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包括多種因素，但在外部驗(yàn)證隊(duì)列中評(píng)估的預(yù)后能力仍然有限(21,23,24)。在 Wolff 等[21]對(duì)2946例患者的研究中，大多數(shù)預(yù)測(cè)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)模型比原始驗(yàn)證隊(duì)列表現(xiàn)更差，一致性指數(shù)(以下稱 C 指數(shù))在0.60和0.67之間(EuroSCORE II 的 C 指數(shù): 0.65)(20,24)。CAC 分?jǐn)?shù)不包括在這些分?jǐn)?shù)中。

當(dāng)計(jì)劃進(jìn)行 TAVR 時(shí)，需要進(jìn)行侵入性冠狀動(dòng)脈造影以評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病是否需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。D’Ascenzo 等(26)指出，PCI 與 TAXUS 和心臟手術(shù)(或 SYNTAX)之間的協(xié)同作用評(píng)分大于22，由侵入性冠狀動(dòng)脈造影確定，與 TAVR 后死亡率高于22或以下的患者相比。Kuzo 等(27)報(bào)道，冠狀動(dòng)脈正常的患者，定義為在侵入性冠狀動(dòng)脈造影中缺乏嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄，在 TAVR 術(shù)后1年死亡率較低。嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄的經(jīng)皮血運(yùn)重建是 TAVR 患者的常規(guī)治療冠狀動(dòng)脈疾病。然而，對(duì)于這些患者最合適的血運(yùn)重建治療策略，目前還沒有明確的數(shù)據(jù)(28-30)。

我們研究的目的是確定 CAC 評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)接受 TAVR 患者30天和1年死亡率的價(jià)值。

方法

患者人群

數(shù)據(jù)收集在全國(guó)范圍內(nèi)的 TAVR 登記處(瑞士 TAVI 登記處; clinicaltrials.gov 識(shí)別碼，NCT01368250)進(jìn)行，并得到當(dāng)?shù)睾蜋C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(KEK-Nr 2013-0059)的批準(zhǔn)。所有參與者均獲得書面知情同意書。

對(duì)于這項(xiàng)單中心研究，我們對(duì)575例前瞻性納入嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行了二次分析，作為2008年5月至2019年9月期間 TAVR 常規(guī)檢查的一部分(圖1)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括 TAVR 前的冠狀動(dòng)脈旁路移植或冠狀動(dòng)脈再成形術(shù)，非增強(qiáng) CT 冠狀動(dòng)脈的顱尾覆蓋不完全，以及由于嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)偽影、起搏器導(dǎo)聯(lián)偽影或軟件錯(cuò)誤而無法計(jì)算準(zhǔn)確的 CAC 評(píng)分。

我們研究隊(duì)列中的所有參與者都已經(jīng)被報(bào)道過了(31)。先前的研究評(píng)估了主觀和客觀定量二尖瓣環(huán)鈣化的可靠性，而在本研究中，我們報(bào)告了接受 TAVR 的參與者中 CAC 評(píng)分對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。

CAC評(píng)分

CAC 評(píng)分結(jié)果根據(jù)建立的風(fēng)險(xiǎn)類別(風(fēng)險(xiǎn)類別1，CAC 評(píng)分 < 100; 風(fēng)險(xiǎn)類別2，CAC 評(píng)分100-399; 風(fēng)險(xiǎn)類別3，CAC 評(píng)分400-999; 風(fēng)險(xiǎn)類別4，CAC 評(píng)分≥1000)(14)。

數(shù)據(jù)收集

在每個(gè)參與者接受 TAVR 之前，在前瞻性登記處系統(tǒng)地收集完整的基線數(shù)據(jù)。EuroSCORE II 是在 TAVR 之前計(jì)算的。該模型包括18個(gè)不同的因素，如表 E1(在線)(22)所示。臨床隨訪在 TAVR 術(shù)后30天和1年進(jìn)行。中位隨訪時(shí)間為415天(四分差[ IQR ] ，276-560天) 。

主要研究終點(diǎn)為1年全因死亡率，次要終點(diǎn)為30天全因死亡率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

連續(xù)變量總結(jié)使用中位數(shù)和 IQR 或平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)偏差。分類變量使用數(shù)字和百分比進(jìn)行匯總。為了比較不同類別之間的變量，適當(dāng)時(shí)采用 χ2檢驗(yàn)或 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。

采用逆向 Kaplan-Meier 方法估計(jì)中位隨訪時(shí)間。Kaplan-Meier 圖用于顯示總體生存率和每個(gè) CAC 評(píng)分類別。趨勢(shì)的對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)被用來比較有序 CAC 評(píng)分類別的生存曲線。進(jìn)一步單變量分析的描述可以在附錄 E1(在線)中找到。

使用30天和1年死亡率的多變量 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型來評(píng)估死亡的預(yù)測(cè)因子。研究樣本量受到在我們醫(yī)院接受 TAVR 的患者數(shù)量的限制。

Harrell 等人(32)建議的每個(gè)預(yù)測(cè)因子10個(gè)事件的規(guī)則被應(yīng)用于回歸分析。評(píng)估預(yù)先設(shè)定的復(fù)雜性模型(大小，預(yù)測(cè)因子)。EuroSCORE II 綜合了許多不同的因素，因此在本研究中被選擇(22)。

1年生存率的主要 Cox 模型包括 CAC 評(píng)分(四個(gè)類別，三個(gè)自由度)和 EuroSCORE II。使用具有 CAC 評(píng)分(≥1000或 < 1000)預(yù)測(cè)因子和 EuroSCORE II 的 Cox 模型進(jìn)行30天生存。

其他模型用于評(píng)估對(duì)進(jìn)一步混雜的敏感性(包括年齡，性別，體重指數(shù)，腎功能，左心室射出分率和二尖瓣反流)。Royston 和 Sauerbrei 調(diào)整的解釋變異測(cè)量范圍從0到1，被用來總結(jié)模型解釋的結(jié)果變異的比例，較高的值表示更多的解釋力。

Harrell C 指數(shù)(95% 可信區(qū)間)用于評(píng)估模型的鑒別能力(即模型如何區(qū)分經(jīng)歷事件的患者與沒有經(jīng)歷事件的患者，較高的值表示更好的表現(xiàn))。

CAC 評(píng)分和 EuroSCORE II 之間的相互作用被考慮在內(nèi)，P < 0.05。比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)采用 Kaplan-Meier 曲線和 Schoenfeld 殘差隨時(shí)間變化的曲線圖進(jìn)行可視化評(píng)估。雙側(cè) P < .05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的指示。

所有分析均使用 SPSS for Windows 25.0(IBM)或 R 編程語(yǔ)言(R version 4.0.1，R Project for Statistics Computing)進(jìn)行。加強(qiáng)流行病學(xué)觀察研究報(bào)告，或 STROBE，指南是用于報(bào)告這些分析。

結(jié)果

基線特征與死亡率

共有575名參與者最初被評(píng)估納入(圖1)。其中266人(46%)被排除在外，因?yàn)樗麄冊(cè)?TAVR 之前接受了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(n = 135)或冠狀動(dòng)脈再成形術(shù)(n = 120) ，或者由于偽影(n = 10)或軟件錯(cuò)誤(n = 1) ，CAC 評(píng)分在技術(shù)上不可行。因此，309名參與者被包括在內(nèi)。

基線參與者特征(平均年齡 ± 標(biāo)準(zhǔn)差，81歲 ± 7歲; 175名女性)見表1。從自動(dòng)生成的劑量報(bào)告中取得的非增強(qiáng)心臟 CT 的中位劑量長(zhǎng)度乘積為26mGy · cm (四分差，21-28mGy · cm) ，中位有效輻射劑量為0.36 mSv (IQR，0.29-0.39 mSv，使用劑量轉(zhuǎn)換因子為0.014 mSv/mGy · cm)。CAC 評(píng)分中位數(shù)為334(IQR，104-987)。在309名參與者中，77人(25%)的 CAC 評(píng)分大于或等于1000分。根據(jù) CAC 評(píng)分類別分層的基線參與者特征也顯示在表1中。在 CAC 評(píng)分為1000分或更高的參與者類別中，女性代表性不足(33% 比其他類別中的61% -67% ; P < .001)。EuroSCORE II 在各種 CAC 評(píng)分類別之間沒有差異，但在 CAC 評(píng)分大于或等于1000的參與者中顯示出更高的值(中位數(shù)為4.0[ IQR，2.1-6.8]與2.6[ IQR，1.9-5.3]和3.0[ IQR，2.0-5.5] ; P = .08)。

一年生存率

TAVR 術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生34例死亡(34例死亡中有28例(82%)死于心血管疾病; 6例(18%)死于不明原因，包括來源不明的心臟驟停)。1年生存率為89% (309名患者中有275人[95% CI: 84,92])。

Kaplan-Meier 分析顯示，較低的兩個(gè) CAC 評(píng)分類別在生存方面相似，但第三高和最高的 CAC 評(píng)分類別出現(xiàn)不同的曲線，有證據(jù)表明類別順序和生存之間存在趨勢(shì)(趨勢(shì)的對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P < .001)(圖2)。

主要的多變量模型包含分類的 CAC 評(píng)分和 EuroSCORE II 作為1年死亡率的預(yù)測(cè)因子(表2)。對(duì)于 CAC 評(píng)分大于或等于1000的參與者，與參考類別(CAC 評(píng)分，0-99)的參與者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為4.3(95% CI: 1.5,12.7; P = .008)。

沒有發(fā)現(xiàn) CAC 評(píng)分與 EuroSCORE II 相互作用的證據(jù)(P = .42)。包括 EuroSCORE II 和 CAC 評(píng)分的預(yù)測(cè)模型有助于解釋1年生存率方差的48% ，并且與單獨(dú)由 EuroSCORE II 組成的模型相比產(chǎn)生更高的 C 指數(shù)(0.76[95% CI: 0.67,0.85])指數(shù)為0.69[95% CI: 0.61,0.77] ; P = .04)。將 CAC 評(píng)分視為連續(xù)的其他協(xié)變量，并通過限制性三次樣條探索線性偏離，增加了模型的復(fù)雜性，因此在不改善多變量模型的解釋和預(yù)測(cè)能力的情況下過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

30天的生存率

TAVR 術(shù)后30天內(nèi)共有14人死亡(14人死于心血管疾病[100% ])。30天存活的概率為95% (309名參與者中有295人[95% CI: 93,98])。

Kaplan-Meier 分析顯示，CAC 評(píng)分大于或等于1000的參與者在 TAVR 后30天的生存概率較低(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P < .001)(圖4)。使用 Somers Dxy 秩相關(guān)性和單變量 Cox 回歸分析的單變量分析見附錄 E1(在線)。30天生存率的多變量分析顯示，CAC 評(píng)分大于或等于1000的參與者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于 CAC 評(píng)分小于1000的參與者(HR，4.5[95% CI: 1.5,13.6] ; P = .007)和每單位增加 EuroSCORE II (HR，1.22[95% CI: 1.10,1.36] ; P < .001)。

30天生存分析的多變量模型包含二分 CAC 評(píng)分和 EuroSCORE II 作為協(xié)變量。與單獨(dú)使用 EuroSCORE II 的模型相比，該組合模型解釋了30天生存期方差的60% ，并將 C 指數(shù)增加0.07，值為0.82(95% CI: 0.70.0.93)(C 指數(shù)，0.74[95% CI: 0.62,0.86]) ，盡管這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = .08)。

額外的協(xié)變量和將 CAC 評(píng)分作為連續(xù)處理增加了模型的復(fù)雜性，因此在不改善多變量模型的解釋和預(yù)測(cè)能力的情況下過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)(表 E3[在線])。

討論

晚期癥狀性主動(dòng)脈瓣狹窄患者的開放手術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)瓣膜置換術(shù)(TAVR)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯示預(yù)后能力有限(20,21)。這些評(píng)分都不包含患者的冠狀動(dòng)脈鈣化負(fù)擔(dān)。

我們的研究表明，高于或等于1000的冠狀動(dòng)脈鈣(CAC)評(píng)分與30天顯著增加相關(guān)(與 CAC 評(píng)分 < 1000的參考類別相比，風(fēng)險(xiǎn)比[ HR ]為4.5; P = .007)和1年(HR 為4.3與 CAC 評(píng)分的參考類別0-99; P = .008)瓣膜修復(fù)后的死亡率。添加 CAC 評(píng)分改善了預(yù)后表現(xiàn)，優(yōu)于單獨(dú)用于預(yù)測(cè) TAVR 后1年死亡率的歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)(C 指數(shù)，0.76比0.69; P = .04)。

對(duì)計(jì)劃接受 TAVR 手術(shù)的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者的檢查包括評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病是否可能引起癥狀(5,6)。根據(jù)文獻(xiàn)，30% -75% 接受 TAVR 的患者在介入治療前曾接受過冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療(11,33)。對(duì)于那些認(rèn)為在 TAVR 之前不需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的患者，冠狀動(dòng)脈鈣化通常非常普遍。

Rossi 等(11)報(bào)告接受 TAVR 的患者的中位 CAC 評(píng)分為733(IQR，299-1811) ，不包括既往有血運(yùn)重建的患者和在 TAVR 之前未接受侵入性冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者。在他們的研究中，共有39% 的患者的 CAC 評(píng)分大于或等于1000分。在我們的研究中，CAC 評(píng)分中位數(shù)(334)和 CAC 評(píng)分大于或等于1000的參與者比例(309名參與者中的25% ，77名)較低，表明不同機(jī)構(gòu)患者選擇的差異。

TAVR 患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。最近，Wessler 等人在他們的系統(tǒng)綜述中得出結(jié)論，目前還沒有針對(duì)接受 TAVR 治療的患者的臨床預(yù)測(cè)模型，這些模型在多個(gè)驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)中表現(xiàn)出良好的性能特征。最近開發(fā)的 TAVR 特異性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在患者納入方面存在一些偏差(例如，非常高的患者年齡，高到非常高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，過時(shí)的經(jīng)皮瓣膜系統(tǒng))(24,25)。在以色列 TAVR 登記處風(fēng)險(xiǎn)模型準(zhǔn)確性評(píng)估研究中，Halkin 等(23)報(bào)告了 TAVR 特異性以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的 C 指數(shù)在0.52和0.71之間。在他們的研究中，EuroSCORE II 顯示預(yù)測(cè)30天死亡率的 C 指數(shù)為0.70，表明手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與 TAVR 特異性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表現(xiàn)相似。與文獻(xiàn)相比，EuroSCORE II 在我們的研究中表現(xiàn)稍好，預(yù)測(cè)30天死亡率的 C 指數(shù)為0.74，預(yù)測(cè)1年死亡率的 C 指數(shù)為0.69。除了 EuroSCORE II，CAC 評(píng)分大于或等于1000是我們參與者隊(duì)列中 TAVR 術(shù)后30天和1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了之前的研究，表明由侵入性冠狀動(dòng)脈造影確定的冠狀動(dòng)脈疾病的高解剖復(fù)雜性與 TAVR 后的不良結(jié)果相關(guān)(26,30)。我們的數(shù)據(jù)表明，CAC 評(píng)分可以改善這些患者的生存預(yù)測(cè)，超過單獨(dú)使用 EuroSCORE II。與我們的數(shù)據(jù)類似，Peng 等(13)的研究結(jié)果顯示，CAC 評(píng)分為1000或更高的患者與無 CAC 患者(2.9倍)和 CAC 評(píng)分在400和999之間的患者(1.5倍)相比，全因死亡率的 HR 增加。未來的研究需要確定嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄和 CAC 評(píng)分等于或大于1000的患者是否可以受益于積極的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化二級(jí)預(yù)防或主動(dòng)脈瓣狹窄的替代治療方法，如球囊瓣膜成形術(shù)。

在接受 TAVR 的患者中 CAC 評(píng)分的一個(gè)潛在缺點(diǎn)是需要單獨(dú)的非增強(qiáng) CT 掃描。然而，在胸部和腹部的 CT 血管造影中加入心臟的非對(duì)比 CT (在我們的研究中，中位有效輻射劑量為0.36 mSv)可能不會(huì)對(duì)這個(gè)通常年齡較大的人群(平均年齡為81歲)的電離輻射誘發(fā)癌癥的潛在超額風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生相關(guān)影響。最近的研究也顯示 CAC 評(píng)分在造影增強(qiáng) CT 檢查中的可行性，這可能使接受 TAVR 的患者在未來不再需要專門的非增強(qiáng) CT 檢查(34,35)。

這項(xiàng)研究的一個(gè)局限性是其單中心觀測(cè)設(shè)計(jì)。參與者的 EuroSCORE II 值顯示心臟介入治療的風(fēng)險(xiǎn)主要為低到中等，這對(duì)我們的結(jié)果的推廣是一個(gè)潛在的限制。

在 TAVR 之前治療冠狀動(dòng)脈疾病仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，我們沒有分析侵入性冠狀動(dòng)脈造影冠狀動(dòng)脈疾病的復(fù)雜性。然而，包括在我們研究中的所有參與者沒有嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄或誘導(dǎo)性缺血，如在 TAVR 之前通過侵入性冠狀動(dòng)脈造影功能測(cè)試和/或非侵入性應(yīng)激測(cè)試所確定的。

第四，我們不能排除未納入多變量 Cox 回歸模型的變量可能影響結(jié)果，盡管我們?cè)噲D在敏感性模型中使用選擇的混雜因素而不是 EuroSCORE II 以及除了 EuroSCORE II 之外來解決這個(gè)問題。對(duì)線性假設(shè)的探索表明，應(yīng)該使用更大的隊(duì)列，以便對(duì)連續(xù) CAC 評(píng)分和 EuroSCORE II 進(jìn)行更靈活的建模。

此外，統(tǒng)計(jì)模型的性能是在用于開發(fā)的相同數(shù)據(jù)集中進(jìn)行評(píng)估的，因此結(jié)果可能是樂觀的。在我們的研究中，我們?cè)噲D通過限制考慮的協(xié)變量的數(shù)量來減輕與過度擬合相關(guān)的問題。一個(gè)大型的前瞻性收集隊(duì)列將是確認(rèn)這些結(jié)果的理想選擇。在死亡率分析中沒有考慮到介入后并發(fā)癥，如瓣周漏或需要介入后起搏器植入，因?yàn)樵撗芯恐荚谠u(píng)估 TAVR 前的預(yù)測(cè)。

參考

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