經(jīng)常關(guān)注前沿抗衰科技的朋友，對(duì)自噬（autophagy）這個(gè)術(shù)語(yǔ)想必不會(huì)陌生。自噬一詞的詞源來(lái)自古希臘語(yǔ)“α?τ?φαγο?”，意為“自我吞噬（self- devouring）”。

期刊在報(bào)道自噬相關(guān)學(xué)術(shù)論文時(shí)，封面常常會(huì)繪上一個(gè)神秘的，出現(xiàn)在多種東西方古老文明中的圖騰形象——銜尾蛇（Ouroboros, ο?ροβ?ρο?），這個(gè)詞在古希臘語(yǔ)中同樣有著“自我吞噬”的含義。

除此之外，銜尾蛇象征著更新、重生、無(wú)限[1]，正與細(xì)胞自噬的生理功能不謀而合：吃掉自己，可獲長(zhǎng)生。

圖注：古華夏文明中的銜尾蛇（咬尾龍）

何謂自噬？

自噬是細(xì)胞內(nèi)成分在自身溶酶體中降解的過(guò)程。人們目前觀察到3種不同類(lèi)型的自噬，它們將被降解的內(nèi)容物（cargo）運(yùn)輸?shù)饺苊阁w的方式各有不同。

巨自噬（macroautophagy）[2]：

巨自噬是細(xì)胞對(duì)環(huán)境和生理信號(hào)作出應(yīng)答時(shí)，最主要的、主動(dòng)的、可選擇的、可調(diào)控形式的自噬。

細(xì)胞質(zhì)的一部分被稱(chēng)為隔離膜的薄膜儲(chǔ)藏結(jié)構(gòu)或吞噬泡包裹，形成一種稱(chēng)為自噬體（autophagosome）的雙層膜細(xì)胞器，自噬體和細(xì)胞內(nèi)的溶酶體（lysosome）融合，溶酶體酶便可將自噬體及其內(nèi)容物降解。

巨自噬可以輕松吞下各種大分子、細(xì)胞器、甚至微生物。清理受損的線粒體（線粒體自噬）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬）、破裂的溶酶體（溶酶體自噬）和侵入細(xì)胞內(nèi)的微生物（異體自噬）……

一般情況下，兩類(lèi)信號(hào)可以激活巨自噬：一是營(yíng)養(yǎng)素和應(yīng)激信號(hào)，主要集中在mTORC1上，在饑餓（代謝應(yīng)激）狀態(tài)下，自噬體形成的信號(hào)可被啟動(dòng)；二是涉及自噬細(xì)胞內(nèi)容物的信號(hào)（底物識(shí)別），例如受損線粒體可與特定的自噬銜接蛋白（adaptor）相互作用，激活自噬體形成。

微自噬（microautophagy）[3]：

微自噬是由溶酶體膜直接識(shí)別并吞噬掉一部分細(xì)胞質(zhì)。

分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）[4]：

底物蛋白（也可能是DNA或RNA，稱(chēng)為DNA自噬/RNA自噬）與分子伴侶結(jié)合后，轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體內(nèi)被降解。

自噬可以抗衰老？

巨自噬（自噬的最主要形式，本文主要討論巨自噬，故后文簡(jiǎn)稱(chēng)自噬）過(guò)程需要多種蛋白復(fù)合物的協(xié)同作用，這些蛋白質(zhì)在進(jìn)化上非常保守，從酵母到人類(lèi)，均由自噬相關(guān)基因（ATG）編碼。

通過(guò)研究ATG基因缺失的生物個(gè)體表型，以及ATG基因的非典型功能，科學(xué)家們逐步了解自噬的生理功能和病理生理作用[5]。

概而言之，自噬的生理功能可以概括為兩個(gè)詞：備荒與維穩(wěn)。

“備荒”——對(duì)饑餓和運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性代謝反應(yīng)

自噬的最基本且進(jìn)化上最保守的功能是適應(yīng)代謝需求。

在饑餓或參與有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，自噬上調(diào)，從而降解大分子，維持蛋白質(zhì)合成和能量產(chǎn)生，使機(jī)體得以在惡劣環(huán)境或代謝應(yīng)激狀況下保全[6]。

“維穩(wěn)”——穩(wěn)態(tài)作用

自噬維持穩(wěn)態(tài)，既攘外，又安內(nèi)。

自噬的相關(guān)通路是免疫和炎癥的核心穩(wěn)態(tài)機(jī)制，通過(guò)異體自噬，可以選擇性清除外來(lái)的病原體，控制病原體復(fù)制[7]。

內(nèi)控方面，自噬維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物的基本周轉(zhuǎn)，主動(dòng)降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)或者聚集物，清除多余、受損、有害或破裂的細(xì)胞器，還可維持某些蛋白質(zhì)或脂質(zhì)水平的精細(xì)調(diào)節(jié)以保障細(xì)胞的正常功能[5]。

這種維持穩(wěn)態(tài)的效應(yīng)對(duì)于不再或甚少分裂的、長(zhǎng)壽的細(xì)胞類(lèi)型更加至關(guān)重要，因?yàn)檫@些細(xì)胞無(wú)法通過(guò)細(xì)胞增殖的方式來(lái)稀釋廢棄物質(zhì)。

神經(jīng)細(xì)胞作為終生不再分裂的永久細(xì)胞，神經(jīng)元內(nèi)如果發(fā)生ATG基因缺失，將導(dǎo)致神經(jīng)變性和泛素陽(yáng)性聚集物（“廢棄”蛋白質(zhì)聚合物）的累積[8]。敲除ATG基因的小鼠將在2-3個(gè)月內(nèi)死于神經(jīng)變性疾病或感染[9]。

由此可見(jiàn)，激活自噬將會(huì)是攻克衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的前路之一[5]，這也是激活自噬治療人類(lèi)疾病最主要的一個(gè)方向。

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隨著衰老，自噬活性會(huì)不斷降低[10]。實(shí)驗(yàn)證明，增強(qiáng)自噬有助于延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的壽命和健康壽命（healthspan），在自噬增加的小鼠（敲入F121A或敲除Rubun）中，年齡相關(guān)表型（心臟和腎臟纖維化、自發(fā)性腫瘤）得到改善，并且壽命相較正常小鼠有所延長(zhǎng)[11,12]。

自噬通過(guò)維持穩(wěn)態(tài)促進(jìn)健康長(zhǎng)壽的機(jī)制中，除了對(duì)于蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的質(zhì)控，還在于維持基因組的穩(wěn)定性和維持干細(xì)胞特性[13]。

此外，像飲食限制（DR）、減少I(mǎi)GF-1信號(hào)這類(lèi)經(jīng)典的長(zhǎng)壽代謝模式，還有白藜蘆醇、尿石素A這類(lèi)的“長(zhǎng)壽新藥”，自噬都是其效應(yīng)鏈條中重要一環(huán)，缺乏自噬這一核心組件，長(zhǎng)壽效果可能大打折扣甚至無(wú)法產(chǎn)生[10]。

自噬與癌癥，是敵還是友？

理論上說(shuō)，自噬通過(guò)強(qiáng)大的維穩(wěn)功能，及時(shí)清除體內(nèi)的“危險(xiǎn)分子”，應(yīng)該起到抗腫瘤作用。

那么為什么現(xiàn)在在研的一類(lèi)新型抗腫瘤藥物會(huì)是自噬抑制劑呢？

這是因?yàn)樽允蛇€具有原致癌性（protumorigenic），比如非腫瘤細(xì)胞的自噬為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)素[14]，抑制CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫[15]等，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，ATG基因敲除的小鼠身上僅觀察到良性腫瘤發(fā)生。因此目前傾向于認(rèn)為自噬防癌與促癌的效應(yīng)沖突可能取決于階段和環(huán)境：在癌癥發(fā)生前，激活自噬抑制腫瘤發(fā)生；而在癌癥發(fā)生后，激活自噬可能會(huì)反過(guò)來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[16]。

如何激活自噬？

目前發(fā)現(xiàn)能夠的激活自噬方式很多：

間歇性禁食：

通過(guò)上文我們可知，間歇性禁食是最為經(jīng)典的激活自噬的方式。但以往的研究認(rèn)為，自噬只在葡萄糖和胰島素水平大幅下降的時(shí)候發(fā)生，那么根據(jù)人體新陳代謝水平推算，發(fā)生顯著的自噬可能需要禁食2-4天。

一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，短期禁食（1-2天）讓小鼠神經(jīng)元發(fā)生了自噬，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)效果[17]。

科學(xué)家們正在試圖通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)確定人體誘導(dǎo)自噬的最佳禁食時(shí)間（如NCT04842864）。

運(yùn)動(dòng)：

人體試驗(yàn)提示運(yùn)動(dòng)可激活骨骼肌內(nèi)的自噬[18]。

飲食：

某些食物被認(rèn)為可能引發(fā)自噬，如姜黃、姜、蒜、肉桂、綠茶、咖啡、石榴、花生、黑巧克力等。

抗衰老物質(zhì)：

從自噬的基礎(chǔ)分子機(jī)制上看，mTORC1抑制劑（如雷帕霉素、idalopirdine、SB-742457）毫無(wú)疑問(wèn)能夠激活自噬[19]；激活A(yù)MPK（如二甲雙胍）同理[20]。

除此以外，一些不依賴(lài)mTORC1的物質(zhì)，如亞精胺[21]、鋰劑[22]、海藻糖[23]等，也可激活自噬，并在實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)效果。

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肯定要有朋友質(zhì)疑，你列舉的抗衰老物質(zhì)不全，還有XXX也能激活自噬。是的，還有其他很多種物質(zhì)可能激活自噬，但它們對(duì)于自噬未必具有嚴(yán)格特異性[24,25]。

換句話(huà)說(shuō)，我們現(xiàn)階段沒(méi)有應(yīng)用好自噬，不是因?yàn)樽允蛇@個(gè)機(jī)制不好，而是人類(lèi)對(duì)于自噬的認(rèn)知還太粗淺。自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，但我們根本“看不到”細(xì)胞水平的自噬，我們不能完全回答：自噬何時(shí)發(fā)生，自噬在何處發(fā)生，自噬發(fā)生了多少。

隨著對(duì)于體內(nèi)自噬活性的監(jiān)測(cè)方法的開(kāi)發(fā)，分子探針設(shè)計(jì)、生物標(biāo)志物研究，也許不久的將來(lái)，禁食完拍個(gè)PET-CT能夠明確觀測(cè)到體內(nèi)不同組織器官自噬的發(fā)生，吃完補(bǔ)劑抽管血能夠精準(zhǔn)衡量自噬激活的水平[26]。

到那時(shí)候，自噬很有可能成為攻克衰老，治療神經(jīng)退行性疾病和癌癥的有效策略。

那么當(dāng)下呢，怎樣才是對(duì)待自噬一個(gè)比較正確的態(tài)度？

筆者認(rèn)為把它作為一個(gè)中介機(jī)制便足夠了?，F(xiàn)有認(rèn)知里激活自噬的手段不外乎抗衰老手段，激活自噬的目的也還是為了抗衰老。

“間歇性禁食可能通過(guò)激活自噬可以抗衰老”和“間歇性禁食可以抗衰老”的差別并不大，過(guò)度執(zhí)著于爭(zhēng)論“間歇性禁食2天才能激活自噬，1天不太能激活自噬”，反而有點(diǎn)買(mǎi)櫝還珠的意思了。

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