在如此嚴(yán)寒的融資環(huán)境下，攜帶一波三折的CD47潛力產(chǎn)品上市首日沒(méi)破發(fā)已經(jīng)實(shí)屬難得。此階段關(guān)注寒冬下生存下來(lái)的Biotech企業(yè)究竟有幾多。

——快 訊——

2023年9月5日，宜明昂科在港交所主板掛牌上市，發(fā)行價(jià)為18.6港元/股，當(dāng)日收盤(pán)價(jià)為19.52港元/股，首日漲幅4.95%，成交金額為1866萬(wàn)港元。市值為72.86億港元。

宜明昂科產(chǎn)品管線

招股書(shū)顯示，宜明昂科已開(kāi)發(fā)處于臨床階段的創(chuàng)新CD47靶向分子IMM01，這也是市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了雙抗的產(chǎn)品迭代?？芍^是重壓CD47賽道，而近年來(lái)，圍繞著CD47靶點(diǎn)失利的消息不絕于耳。

——CD47賽道陰云密布——

2023年8月10日，ALX Oncology（亞力兄）宣布：將終止CD47抑制劑（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）兩項(xiàng)臨床研究。

• 聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的ASPEN-02研究

• 聯(lián)合阿扎胞苷+維奈克拉治療急性髓系白血病（AML）的ASPEN-05研究

為后PD-1時(shí)代曾經(jīng)被寄予厚望的CD47靶點(diǎn)再次蒙上陰影。研究終止的原因究竟是安全性還是療效 ，也是外界，包括我本人，最為關(guān)注的一點(diǎn)。

ASPEN-02是一項(xiàng)評(píng)估evorpacept聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS患者療效與安全性的I/II期研究。ALX Oncology表示，ASPEN-02的初步研究數(shù)據(jù)顯示，雖然耐受性良好，但evorpacept聯(lián)用阿扎胞苷并未顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥的治療效果。此外，基于ASPEN-02的初步結(jié)果結(jié)合分析MDS和AML疾病之間的病理學(xué)聯(lián)系，公司還將終止evorpacept聯(lián)合阿扎胞苷+維奈克拉治療AML的ASPEN-05項(xiàng)目。早在2023年7月21日，吉利德將停止III期?ENHANCE研究，該研究探索Magrolimab（CD47抗體）與Azacitidine（阿扎胞苷）聯(lián)合治療高危MDS的療效。

吉列德官網(wǎng)

具體信息如下：

• 基于計(jì)劃中的分析結(jié)果，高危骨髓增生異常綜合癥（MDS）的Phase 3 ENHANCE研究已被終止，原因是研究結(jié)果無(wú)效。該研究中的安全數(shù)據(jù)與已知的Magrolimab特性和該患者人群中典型的不良事件一致。吉利德建議停止對(duì)MDS患者使用Magrolimab治療。

• Magrolimab臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃涵蓋了十個(gè)潛在適應(yīng)癥，包括正在進(jìn)行的實(shí)體腫瘤試驗(yàn)和兩個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)：ENHANCE-2研究和ENHANCE-3研究。

ENHANCE為Magrolimab首個(gè)三期臨床，入組超500例患者，此次終止不影響其他關(guān)鍵臨床的進(jìn)行，包括AML等。但毫無(wú)疑問(wèn)，正在進(jìn)行中的一眾研究都蒙上了陰影。

其實(shí)，早在2022年1月25日，吉利德宣布部分暫停CD47抗體+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床研究。

停止聯(lián)用的原因是由于研究者發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗(yàn)組中，研究者報(bào)告的可疑的意外嚴(yán)重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs)?）出現(xiàn)明顯的不平衡，F(xiàn)DA要求該聯(lián)合治療的臨床研究部分暫停。部分暫停期間，Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床停止篩選與入組，已經(jīng)入組的患者可以繼續(xù)接受治療，并嚴(yán)密監(jiān)控。

一時(shí)之間，將曾經(jīng)有可能是后PD-1時(shí)代的潛力明星靶點(diǎn)的CD47賽道再次引起大眾熱議。對(duì)于已經(jīng)布局CD47的一眾國(guó)內(nèi)企業(yè)，影響有待梳理。印象中自己是有整理過(guò)該靶點(diǎn)的行業(yè)進(jìn)展的。再去回溯下發(fā)表的時(shí)間，已經(jīng)是2020年的文章了。

可媲美PD-(L)1 的成藥靶點(diǎn)CD47賽道再引熱議,康方最新數(shù)據(jù)亮眼

魯南制藥申報(bào)CD47抗體，加速生物醫(yī)藥布局

足見(jiàn)該靶點(diǎn)研究之審慎。雖然整體Biotech價(jià)值在回調(diào)，但毫無(wú)疑問(wèn)，我們正處于做藥的黃金時(shí)代，PD-(L)1靶點(diǎn)的成功，使得腫瘤免疫治療進(jìn)入史無(wú)前例的盛況。任何理論上的可成藥的靶點(diǎn)，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在資本熱潮的助推下，都有大量的Biotech企業(yè)在探索。下面就讓我們先來(lái)看看熱門(mén)靶點(diǎn)之一CD47目前的研發(fā)狀況及最新數(shù)據(jù)披露。

——CD47介紹——

明星靶點(diǎn)CD47，研發(fā)過(guò)程一波三折，也是飽受爭(zhēng)議的一個(gè)靶點(diǎn)，因?yàn)閺睦碚摰綄?shí)踐是有很大的差距的，在新基藥業(yè)暫停了相關(guān)試驗(yàn)后，更是讓CD47蒙上了陰影。而隨著龍頭公司Forty Seven被Gilead以49億美金的價(jià)格收購(gòu)，受到的關(guān)注逐漸增多。相繼有吉利德、艾伯維、勃林格殷格翰等大型藥企布局該靶點(diǎn)，賽道逐漸又熱絡(luò)起來(lái)。

收購(gòu)方
研發(fā)方
價(jià)格
勃林格殷格翰
Surface Oncology3700萬(wàn)美元
吉列德
Forty Seven49億美元
艾伯維
天境生物
19.4億美元
輝瑞
Trillium Therapeutics2500萬(wàn)美元

在?醫(yī)藥界的蘋(píng)果，抗病毒藥物研發(fā)一哥吉列德公司的奇跡之路?一文中，對(duì)于吉列德公司有過(guò)介紹，大手筆收購(gòu)目前臨床開(kāi)發(fā)速度最快的CD47龍頭Forty Seven，相信是非常看好這賽道。但在搜集和整理資料的過(guò)程，越發(fā)覺(jué)得，CD47為何如此受爭(zhēng)議。

CD47信息

英文名稱：Cluster of Differentiation 47上市藥物數(shù)量：0中文名稱：分化群47臨床藥物數(shù)量：20靶點(diǎn)別稱：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47最高研發(fā)階段：臨床三期

CD47信號(hào)路徑

資料來(lái)源：Forty Seven公開(kāi)資料

腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的CD47，能夠向巨噬細(xì)胞傳遞“別吃我”信號(hào)（與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合），并戰(zhàn)勝腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的“吃我”信號(hào)（如鈣網(wǎng)織蛋白等），從而屏蔽巨噬細(xì)胞的吞噬功能。那么，如果利用單抗等來(lái)阻斷CD47/SIRPα信號(hào)通路，就可以恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，這當(dāng)然是一種理想的狀態(tài)。但一旦可行，就可以具備廣譜的抗癌能力。所以這賽道，具備超強(qiáng)的吸引力。

CD47在腫瘤發(fā)展和維持紅細(xì)胞平衡中扮演的作用

但是CD47靶點(diǎn)成藥最不可回避的問(wèn)題就是安全性問(wèn)題，CD47也參與維持體內(nèi)紅細(xì)胞的平衡：CD47在體內(nèi)的紅細(xì)胞表面也會(huì)表達(dá)，在衰老紅細(xì)胞表面，CD47表達(dá)量下調(diào)或發(fā)生構(gòu)象改變，“別吃我”信號(hào)降低，同時(shí)磷脂酰絲氨酸等“吃我”信號(hào)的表達(dá)提升，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)衰老紅細(xì)胞的吞噬。CD47治療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)不可避免的誤傷紅細(xì)胞。

——成藥理論缺陷——

在終止的幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。貧血、血小板減少癥等已經(jīng)成為部分在研CD47待選物的攔路虎。因此，CD47藥物開(kāi)發(fā)的核心，就是如何在保護(hù)紅細(xì)胞的同時(shí)，最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞， 也是我為何對(duì)于當(dāng)下所謂的三抗和四抗等產(chǎn)品的持疑。人體免疫系統(tǒng)是非常精密的系統(tǒng)，觸發(fā)的靶點(diǎn)越少，引起的副反應(yīng)才會(huì)更低，才更具有成藥的可能。

?CD47靶向藥物的4種抗腫瘤機(jī)制

作用機(jī)理主要包括上圖4個(gè)方面。其中，最為核心的兩種作用機(jī)制是：阻斷CD47/SIRPα“別吃我“信號(hào)誘發(fā)的巨噬細(xì)胞吞噬作用、或是由單克隆抗體Fc端引起的傳統(tǒng)效應(yīng)功能，如ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）和CDC作用（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用）。

兩種機(jī)制也是一把雙刃劍，這兩種效應(yīng)中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用過(guò)強(qiáng)，那么必然會(huì)大量殺傷紅細(xì)胞，造成嚴(yán)重的毒性問(wèn)題。但相反，若完全摒棄Fc端介導(dǎo)的效應(yīng)，只依賴CD47/SIRPα信號(hào)通路本身發(fā)揮的生物學(xué)功能，則并不足以激活顯著的抗腫瘤應(yīng)答。這種進(jìn)退維谷的處境，讓CD47藥物的開(kāi)發(fā)從一開(kāi)始便陷入僵局。

以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology為代表的主流做法是，開(kāi)發(fā)Fc端為IgG4型的CD47抗體，而不是能夠引發(fā)強(qiáng)烈ADCC和CDC效應(yīng)的IgG1型抗體。這樣的策略將降低對(duì)紅細(xì)胞、血小板的影響，但已有大量數(shù)據(jù)證明用IgG4替代IgG1將大幅削弱CD47單抗對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

安全性是提高了，但藥效降低，也是可以預(yù)見(jiàn)的事實(shí)。所以，在臨床試驗(yàn)方案策略制定時(shí)，CD47單抗與其他藥物的聯(lián)用，就成為主流方案。特別是聯(lián)用本身需要巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞吞噬作用、依賴ADCC效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤效果的靶向藥?；蚴悄軌蛘{(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的PD-1/PD-L1抑制劑。我們自然會(huì)想到，基于CD47的雙特異性抗體也自然是另一個(gè)可能的研發(fā)方向。

第二種解決方案是降低CD47藥物對(duì)紅細(xì)胞的結(jié)合能力，從而避免對(duì)紅細(xì)胞的殺傷，Trillium采用的就是這種策略。Trillium的產(chǎn)品TTI-621是SIRP 蛋白與抗體Fc端組成的融合蛋白，對(duì)紅細(xì)胞只有微弱的結(jié)合能力（可能與紅細(xì)胞膜上CD47的構(gòu)象改變有關(guān)），因此可以使用殺傷作用更強(qiáng)的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能夠與人血小板和白細(xì)胞結(jié)合，因此仍有可能導(dǎo)致血小板減少癥或白細(xì)胞減少癥。

另外，提高安全性的方式就是通過(guò)“小劑量誘導(dǎo)+有效劑量維持”的給藥方案，對(duì)于貧血副作用降低起到了一定的效果。

國(guó)內(nèi)布局CD47的企業(yè)不少，天境生物、信達(dá)生物、宜明昂科、康方生物都有參與。

以自己跟蹤過(guò)的康方生物的CD47的人源化單抗（AK117，IgG4?亞型）為例，看下具體國(guó)內(nèi)Biotech企業(yè)在該靶點(diǎn)的工程化改造技術(shù)和相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。

在第35屆腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁報(bào)的形式展示公司自主研發(fā)的下一代靶向CD47的人源化單抗（AK117）的首次人體臨床研究進(jìn)展，標(biāo)題為《一項(xiàng)評(píng)估下一代抗CD47單抗（AK117）用于治療復(fù)發(fā)/難治性的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或淋巴瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性的I期臨床研究》。

AK117正在澳洲開(kāi)展晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗(yàn)，目前20mg/kg QW隊(duì)列的受試者給藥正在籌備中。AK117的研究顯示：

• AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在進(jìn)行的10mg/kg QW隊(duì)列的受試者中，均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀，無(wú)與治療相關(guān)的3級(jí)或以上不良事件，因此無(wú)需使用預(yù)激劑量（priming dose）；

• 各隊(duì)列受試者對(duì)藥物耐受性良好，無(wú)劑量限制性毒性(DLT)事件發(fā)生；

• 受試者外周血T細(xì)胞的CD47的受體占有率在3mg/kg QW隊(duì)列達(dá)到并維持100%的水平；

在臨床前研究中，AK117在保有良好的抗原結(jié)合活性、促吞噬活性及抗腫瘤的藥理學(xué)活性的同時(shí)，展示出了區(qū)別于其它抗CD47抗體藥物的差異化特征：

• AK117不引起紅細(xì)胞聚集；

• AK117介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞吞噬的活性顯著弱于對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬；

• 相較于其他CD47抗體所表現(xiàn)出的明顯貧血癥狀，AK117在食蟹猴中僅出現(xiàn)輕微的紅細(xì)胞變化，并且未觀察到對(duì)血小板的毒性作用。

2021年7月，AK117完成澳洲I期劑量爬坡試驗(yàn)，AK117在各個(gè)劑量爬坡隊(duì)列受試者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未發(fā)生DLT（劑量限制性毒性）和未出現(xiàn)有臨床意義的貧血，各隊(duì)列受試者對(duì)藥物耐受性良好，無(wú)需使用低劑量預(yù)激給藥。獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，開(kāi)展聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血病（AML）的Ib/II期臨床研究。

招股書(shū)披露，IMM01作為中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的STRPa-Fc融合蛋白，正被開(kāi)發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血癌和實(shí)體瘤。

2022年6月宜明昂科正式啟動(dòng)IMM01與阿扎胞苷聯(lián)用的二期對(duì)列擴(kuò)展試驗(yàn)，結(jié)合一期二期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，由于其雙重控制及良好的安全性，IMM01很有可能成為與阿扎胞苷的聯(lián)用對(duì)象，在不加劇血液毒性的前提下產(chǎn)生協(xié)同腫瘤殺傷作用。公開(kāi)資料顯示，宜明昂科擬于2024年第一季度在中國(guó)開(kāi)展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

還有三個(gè)基于CD47的雙特異性分子IMM0306 (CD47×CD20)、IMM2902 (CD47×HER2)及IMM2520(CD47×PD-L1)，前兩個(gè)均為已針對(duì)各自靶點(diǎn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的全球首創(chuàng)雙特異性分子。

理論到實(shí)踐，真的有很長(zhǎng)的路要走，中間的摸索過(guò)程，崎嶇宛轉(zhuǎn)。CD47這個(gè)準(zhǔn)成藥靶點(diǎn)，需要更多精巧的設(shè)計(jì)摸索，特別期待CD47靶點(diǎn)，能夠通過(guò)解決毒副作用，即使減損療效，也能通過(guò)聯(lián)用和雙抗等技術(shù)迭代實(shí)現(xiàn)成藥的可能。