1417年3月5日，特拉比松皇帝曼努埃爾三世去世。曼努埃爾是特拉比松皇帝阿萊克修斯三世的兒子，由狄?jiàn)W多拉·坎塔庫(kù)澤內(nèi)（Theodora Kantakouzene）所生。1377年，在他的哥哥巴西爾去世后，他被指定為繼承人。

曼努埃爾的領(lǐng)地受到奧斯曼帝國(guó)蘇丹巴耶濟(jì)德一世的威脅，巴耶濟(jì)德一世于1398年率領(lǐng)他的軍隊(duì)沿著黑海沿岸一直到特拉比松帝國(guó)的邊界。帖木兒在安納托利亞?wèn)|部作戰(zhàn)，返回并占領(lǐng)了錫瓦斯并屠殺了所有守軍。帖木兒要求曼努埃爾和他的軍隊(duì)加入他即將到來(lái)的與奧斯曼的戰(zhàn)爭(zhēng)，但不知何故，皇帝回避了這一要求，盡管他確實(shí)為帖木兒貢獻(xiàn)了二十艘槳帆船。巴耶濟(jì)德和帖木兒最終在安卡拉戰(zhàn)役中相遇，帖木兒擊潰了奧斯曼軍隊(duì)，并俘虜了蘇丹。在接下來(lái)的八個(gè)月里，帖木兒在安納托利亞燒殺搶掠，幾乎瓦解了奧斯曼帝國(guó)。

1404 年4月，曼努埃爾接待了卡斯蒂利亞探險(xiǎn)家魯伊·岡薩雷斯·德·克拉維霍（Ruy Gonzáles de Clavijo）。在這一時(shí)期，特拉比松帝國(guó)與威尼斯和熱那亞商人保持著關(guān)系。然而，兩個(gè)意大利城市之間的競(jìng)爭(zhēng)迫使曼努埃爾更多地與威尼斯人交往，這損害了他與熱那亞人的關(guān)系。他與威尼斯人的關(guān)系非常好，在曼努埃爾三世統(tǒng)治下將享有許多特權(quán)。事實(shí)上，在1391年，他簽署了一項(xiàng)條約，確認(rèn)了威尼斯人的特權(quán)，并降低了他們?cè)诘蹏?guó)的關(guān)稅。1396年，他簽署了另一項(xiàng)條約，賦予威尼斯人更多的特權(quán)：除了有權(quán)在帝國(guó)擁有自己的教堂，銀行和司法機(jī)構(gòu)外，他們還有權(quán)設(shè)定自己的利率。對(duì)于威尼斯人來(lái)說(shuō)，盡管是盟友，但簽署了一項(xiàng)法令，禁止他們的船只前往特雷比松。

曼努埃爾和他的父親一樣，對(duì)宗教建筑產(chǎn)生了濃厚的興趣。在他繼位的那一年，他向蘇梅拉修道院贈(zèng)送了一個(gè)華麗的十字架，據(jù)說(shuō)里面有一個(gè)圣髑（staurothèque），這是耶穌基督被釘在十字架上的一部分。也是在他統(tǒng)治期間，圣西奧多教堂建成。然而，曼努埃爾三世在選舉神職人員期間被指控為販賣圣職。在曼努埃爾統(tǒng)治期間，建造了許多亞美尼亞教堂。在奧斯曼帝國(guó)威脅的背景下，這種對(duì)亞美尼亞人的寬容使包括曼努埃爾三世在內(nèi)的科穆寧皇帝沒(méi)有疏遠(yuǎn)亞美尼亞人，他們?cè)谔乩人深I(lǐng)土上的人數(shù)眾多。