——Nature Cancer期刊——

Nature旗下的子刊Nature Cancer于2019年2月推出，2020年1月上線首期論文，然后2021年12月被SCIE收錄。2022年影響因子/JCR分區(qū)：23.177/Q1。本文編譯自Nature Cancer期刊上的一篇胰腺癌治療進展文獻。

——摘 要——

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種侵襲性癌癥，診斷時多為晚期，治療手段有限，全身化療只能帶來局限的治療效果。本文研究者系統(tǒng)回顧了針對不同PDAC分子亞型的靶向治療和免疫治療進展。聚焦當(dāng)前支持這些治療方法的臨床前和臨床證據(jù)，以及組合療法改善PDAC患者生活質(zhì)量的前景。

——正 文——

PDAC的5年總生存率（OS）僅為11%?；煼桨傅淖钚逻M展改善了可切除PDAC的患者預(yù)后；然而，80%的患者被診斷為晚期，無法進行治療性手術(shù)。過去十年來，吉西他濱和氟嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌癥患者護理化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，盡管mOS仍保持在大約1年。與其他類型腫瘤形成鮮明對比的是，針對PDAC，使用靶向藥物的多次大規(guī)模試驗均未成功。然而，對PDAC的生物學(xué)和遺傳學(xué)的進一步了解促使了新的靶向和基于免疫的療法的出現(xiàn)，這些療法可能在不久的將來適用于PDAC患者。研究者回顧了目前對PDAC分子特征和免疫治療的理解，以開發(fā)靶向和基于免疫的療法，并改善PDAC患者的預(yù)后。

PDAC的靶向治療方法

識別關(guān)鍵致癌驅(qū)動因素可能產(chǎn)生新的治療PDAC的方法。在本節(jié)中，研究者回顧了PDAC分子表征的研究進展以及針對潛在靶點的治療策略。

PDAC基因突變概覽

幾項大規(guī)模的基因組研究已經(jīng)對PDAC中的潛在驅(qū)動突變進行了梳理，從而實現(xiàn)了基因組指導(dǎo)的臨床決策和治療開發(fā)。對切除的PDAC腫瘤的早期二代測序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4顯示出最高的突變頻率，90%以上的個體具有致癌KRAS突變。國際癌癥基因組聯(lián)合會（ICGC）證實了這些發(fā)現(xiàn)，并描述了幾個結(jié)構(gòu)變異。此外，癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃報告了20個基因的突變頻率低于10%，其中包括染色質(zhì)修飾基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修復(fù)基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有針對PDAC基因突變位點的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突變頻率相對較低，以及對晚期疾病患者和通常表現(xiàn)不佳的患者進行臨床試驗的可及性。最近出現(xiàn)了針對KRAS野生型和KRAS基因突變的治療方法，對于KRAS突變的PDAC可能會在不久的將來受益于基因型靶向治療。

圖1. PDAC中KRAS靶向治療演變

PDAC中不同KRAS錯義突變的相對頻率。顯示了針對指定KRAS突變位點的研究性和FDA批準(zhǔn)的精確治療。

表1. PDAC 精準(zhǔn)治療方法

圖2. PDAC的免疫治療方法

a、 PDAC的兩種免疫治療方法示意圖：靶向免疫抑制性髓細胞和重新編程DC和巨噬細胞，這兩種策略都集中于提高CD8+淋巴細胞對PDAC癌癥細胞的活性。對免疫抑制性髓系細胞粒細胞MDSCs（gMDSCs）和moMDSCs進行治療干預(yù)的特異性受體分別為CXCR2和CCR2。FLT3配體（FLT3L）促進從骨髓中募集cDC1，而激動性抗CD40單克隆抗體和CpG促進cDC1和殺瘤巨噬細胞活性。其他三種標(biāo)記分子（聚肌苷酸-聚胞嘧啶酸和聚賴氨酸（聚ICLC）、Toll樣受體7（TLR7）激動劑和脂質(zhì)納米顆粒疫苗）主要通過增加cDC1s的活性發(fā)揮潛在的抗PDAC抗體活性。

b、 PDAC腫瘤微環(huán)境的特點是細胞毒性T細胞浸潤差以及由大量活化成纖維細胞、細胞外基質(zhì)蛋白和腫瘤-促進髓細胞組成的促結(jié)締組織增生基質(zhì)。通過幾種研究方法對活化的成纖維細胞進行重新編程可能會減弱促結(jié)締組織增生基質(zhì)，并改善PDAC對于化療和ICB治療的敏感性。IL-1β、IL-1β；PIN1，肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶NIMA相互作用1；TH1細胞、1型輔助T細胞。

表2.?在PDAC中正在進行的疫苗臨床試驗

表3.?PDAC中的免疫治療試驗

在過去十年中，我們通過對人類樣本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反復(fù)發(fā)生的驅(qū)動突變。正如最近成功批準(zhǔn)PARP抑制劑和PD-1阻斷劑用于PDAC的分子定義亞類，基于精確靶向和免疫療法的方案開辟了新的治療途徑。KRAS特異性抑制劑的持續(xù)發(fā)展令人期待其在PDAC領(lǐng)域的研究突破。此外，了解PDAC中化療耐藥性的機制對于控制這種全身性疾病至關(guān)重要。最后，隨著PDAC治療有望取得進展，還需要關(guān)注旨在提高患者生活質(zhì)量的措施，如癌癥相關(guān)惡病質(zhì)。我們預(yù)測，未來十年將有大量精確的腫瘤學(xué)方法來治療這種頑固性癌癥，這將使越來越多的患者受益。

參考文獻

Hosein AN, Dougan SK, Aguirre AJ, Maitra A. Translational advances in pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Nat Cancer. 2022 Mar;3(3):272-286. doi: 10.1038/s43018-022-00349-2. Epub 2022 Mar 29. PMID: 35352061.