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再生醫(yī)學作為一種治療方式具有巨大的潛力，所用細胞的特性對這種方法的有效性至關(guān)重要。肝臟類器官的出現(xiàn)不僅為人類生理學和病理生理學提供了新的見解，而且為再生醫(yī)學和轉(zhuǎn)化應用提供了最佳的細胞來源。

今天小學社給大家推薦一篇關(guān)于肝臟組織工程和再生醫(yī)學的高分綜述文章，文章介紹了肝臟類器官的基本原理和應用，探討了類器官系統(tǒng)的優(yōu)點、局限性以及未來的挑戰(zhàn)和發(fā)展方向。本文強調(diào)了跨學科合作的重要性，旨在推動肝臟組織工程和再生醫(yī)學的發(fā)展，以改善肝病患者的生活質(zhì)量。

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隨著再生醫(yī)學、誘導多能干細胞（iPSC）技術(shù)和類器官培養(yǎng)的進展，再生肝病學已成為替代終末期肝移植的發(fā)展方向。盡管肝臟具備較強的再生能力，但在嚴重或慢性損傷情況下，其再生能力會嚴重減弱，導致終末期肝病缺乏有效治療方法。因此，研究人員積極探索將再生醫(yī)學與細胞替代等技術(shù)相結(jié)合的方法。

再生肝病學主要采用細胞治療、干細胞移植和激活內(nèi)源性干細胞等策略，以實現(xiàn)替代、再生和恢復的目標。此外，再生藥物治療、類器官和生物工程肝組織等平臺也在不斷研發(fā)中。終末期肝病的細胞治療已經(jīng)被廣泛研究多年，為再生肝病學的最新進展奠定了基礎(chǔ)。然而，這些方法都存在著局限性，而肝類器官技術(shù)的發(fā)展為克服這些挑戰(zhàn)提供了新的可能性。

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歷史背景

近年來肝臟類器官技術(shù)得到了廣泛的應用和發(fā)展：

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在過去十年中，對類器官的研究和應用快速增長（圖1），但其命名較為混亂，近期發(fā)布了共識文件對其進行了定義和分類。雖然這提供了共同理解，但未來需要更好的命名系統(tǒng)。

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肝細胞類器官

肝臟是一個重要的內(nèi)臟器官，具有多種基本代謝、藥物解毒、凝血因子生產(chǎn)、膽汁分泌和蛋白質(zhì)合成等功能。肝細胞類器官的發(fā)展為研究肝臟發(fā)育、生理組織穩(wěn)態(tài)和病理轉(zhuǎn)化提供了強大的平臺。

本文介紹了肝胚胎前體細胞的生成和肝芽的形成過程，利用多能干細胞共培養(yǎng)間充質(zhì)干細胞和臍帶內(nèi)皮細胞形成的胚胎肝芽類器官能在藥物性肝衰竭小鼠模型中實現(xiàn)再生和治療效果。以及利用肝細胞類器官作為再生醫(yī)學工具，可以實現(xiàn)藥物篩選、肝疾病研究、肝移植前體細胞培養(yǎng)等應用。

除此之外，一些研究者還嘗試利用iPSC或EpCAM陽性細胞結(jié)合不同的培養(yǎng)方法建立具有膽道結(jié)構(gòu)的功能性肝組織。利用前腸和中腸類器官的混合物，研究人員可以全面了解肝臟發(fā)育的不同階段，為開發(fā)與體外移植兼容的功能性“微型肝臟”奠定基礎(chǔ)。

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膽管細胞類器官

膽道系統(tǒng)對于肝臟再生治療起到了重要的作用，因為膽道上皮細胞（膽管細胞）具備再生能力，并且可以通過微創(chuàng)方法進行移植。這些細胞具有保護肝臟、調(diào)節(jié)膽汁成分并輸送物質(zhì)的功能。膽管病變在肝臟移植中占據(jù)較大比例，因此亟需開發(fā)替代治療方法。過去困擾著體外細胞培養(yǎng)的問題已得到解決，現(xiàn)在可以利用多種來源的細胞構(gòu)建膽管細胞器官類系統(tǒng)來應對這個挑戰(zhàn)（圖2）。

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圖2

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基于iPSC的系統(tǒng)：通過將iPSC分化為肝母細胞樣細胞，并進一步發(fā)展為膽道譜系，研究者成功地建立了膽管細胞類器官。這些類器官能夠概括成熟膽管細胞的功能，為疾病模型和藥物篩選提供了新的研究工具。然而，目前這些類器官的成熟程度和遺傳穩(wěn)定性還需要進一步改善。

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主要基于組織的系統(tǒng)：采用原始組織來源的導管類器官系統(tǒng)可以通過典型和非典型Wnt信號通路生長。這些系統(tǒng)代表了膽道細胞在健康和疾病之間可塑性譜的不同末端，并具備不同的功能和再生潛力。盡管原始組織類器官系統(tǒng)具有易于繁殖和遺傳穩(wěn)定性的優(yōu)勢，但獲取原始組織可能存在一定困難。

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疾病模型：利用患者膽管細胞類器官可以在體外模擬膽道疾病，并進行治療囊性纖維化肝病藥物的篩選。然而，這些類器官在脫離原生環(huán)境后可能會喪失一部分特征，因此在培養(yǎng)過程中引入疾病微環(huán)境是至關(guān)重要的。

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非實質(zhì)類器官

肝星狀細胞（HSC）是肝臟主要的間充質(zhì)細胞，具有重要的生物學功能。通過利用iPSC衍生的成熟和擴增的HSC祖細胞，研究人員成功地建立了基于HSC的體外模型，用于深入研究肝臟病理情況，尤其是纖維化的發(fā)生機制。相比傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)的局限性，這一模型可以保持靜態(tài)表型和重要功能特征。另外，他們還開發(fā)了一個類器官模型，用于概括脂肪性肝炎的特征。這些模型為研究肝臟疾病機制和尋找抗纖維化療法提供了新工具。

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肝再生醫(yī)學中的類器官

肝類器官是再生醫(yī)學和研究領(lǐng)域的一項革命性發(fā)展，它們為研究疾病、發(fā)育過程、細胞相互作用以及藥物發(fā)現(xiàn)和個性化醫(yī)療提供了多功能平臺（圖3）。此外，肝類器官的出現(xiàn)解決了細胞功能性、存活性和融入宿主系統(tǒng)的能力，以及重建手術(shù)的兼容性問題，患者來源的類器官最終可以與生物支架和再生生物因子相結(jié)合，生成定制的組織工程移植物用于患者治療（圖4）。

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圖3

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圖4

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• 肝細胞性類器官：目前已經(jīng)成功將三種不同類型的肝細胞類器官移植到動物肝臟中。這些系統(tǒng)各具優(yōu)點和限制，適用于不同的應用，并且在小鼠模型中的研究效果良好，但在人體中的驗證尚待證明。

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• 多細胞肝類器官：終末器官損傷可能導致肝臟環(huán)境不適宜細胞移植。為了解決這個問題，可嘗試異位移植含有膽道系統(tǒng)的多細胞類器官。然而，功能性肝類器官需要膽道引流，這限制了移植地點的選擇。目前還沒有證據(jù)表明具有膽道系統(tǒng)的類器官可以整合到宿主膽道系統(tǒng)中。

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• 膽道類器官：肝內(nèi)膽管可以通過三種不同來源的類器官進行再生。其中，基于iPSC和成體干細胞的類器官只能進行移植，無法拯救膽道損傷的動物模型。而原代膽管細胞類器官可以在小鼠體內(nèi)再生膽道系統(tǒng)，且已成功移植到人體肝臟中，用于治療缺血性膽管病。在大面積損傷情況下，可以通過結(jié)合原代膽管細胞類器官和致密膠原支架來制造生物工程人類膽管，以解決膽道閉鎖等問題。

類器官用于再生醫(yī)學的優(yōu)勢與局限性

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1. 不斷發(fā)展和應用新技術(shù)：隨著科技的不斷發(fā)展，類器官的制備和應用技術(shù)也將不斷更新和改進，如基因編輯技術(shù)、生物打印技術(shù)等，這將為再生肝病學的發(fā)展帶來更多的機遇和挑戰(zhàn)。

2. 加強跨學科合作：類器官的制備和應用需要多個學科的交叉和合作，如細胞生物學、生物醫(yī)學工程、肝臟病學等，加強跨學科合作將有助于推動再生肝病學的發(fā)展和應用。

3. 將類器官轉(zhuǎn)化為真正的再生醫(yī)學治療：目前類器官主要應用于疾病模型和藥物篩選等方面，未來的發(fā)展方向是將其轉(zhuǎn)化為真正的再生醫(yī)學治療，如肝細胞移植、肝再生等，這將為肝病患者帶來更多的治療選擇和希望。

4. 推廣和應用：隨著類器官技術(shù)的不斷成熟和完善，其在臨床應用中的推廣和應用也將逐步擴大，為肝病患者提供更加個性化和有效的治療方案。

總之，類器官與再生肝病學的未來展望充滿希望，需要不斷地進行技術(shù)創(chuàng)新和研究，加強跨學科合作，推動其在臨床應用中的轉(zhuǎn)化和應用，從而為肝病患者帶來更多的治療選擇和希望。同時，需要加強規(guī)范化管理和嚴格的安全性評估，確保類器官在臨床應用中的安全性和有效性。

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肝臟類器官的出現(xiàn)不僅為人類生理學和病理生理學提供了新的見解，而且為再生醫(yī)學和轉(zhuǎn)化應用提供了優(yōu)秀的途徑。本綜述回顧了肝臟再生醫(yī)學的發(fā)展歷史，并探討了肝臟細胞類器官的基本原理及其優(yōu)缺點。在未來，研究人員應該廣泛合作，以應對技術(shù)變革并實現(xiàn)真正的再生治療。相信再生肝病學將得到廣泛應用，并最終引領(lǐng)肝病患者治療方式的變革。

來源：類器官學社