創(chuàng)新藥研發(fā)基本流程（1類新藥）
新藥研發(fā)模式
新藥指化學結構、藥品組分和藥理作用不同于現有藥品的藥物。根據類別不同為五大類。1類新藥指未在境內外均未上市的創(chuàng)新藥，含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。本文中的新藥特指1類新藥。
根據藥物研發(fā)模式的不同，1類新藥大致可分為以下幾類（圖1）?！?strong>First in Class”即FIC，也被成為首創(chuàng)新藥。一般指能治療某種疾病的新靶點、新機理藥物，具有里程碑意義；“me-too”意為針對某個靶點和適應癥的同類（和FIC相比）用藥,一般藥化結構改動相對較少，因此，作用機理和治療效果都類似，也是國內仿制藥企業(yè)轉型的主要捷徑；“me-better”相比“me-too”藥而言結構改動更大、甚至母核骨架都有改動，因此化合物在活性、代謝和/或毒性等方面更有優(yōu)勢；“me-best”新藥顧名思義，即在同類創(chuàng)新藥里最好；“me-worse”則是相比“me-too”而言在療效更差或毒副作用更強。
除以上幾種研發(fā)模式外，“fast-follow”指快速追蹤新藥的模式，以最快速度對“first in class”藥物分子進行改造，也被稱為“站在巨人的肩膀上依葫蘆畫瓢”；而“license-in”和“license-out”指授權合作，前者指購買授權許可，而后者指出售授權許可。
▲?圖1-研發(fā)1類新藥的模式
▲?圖2-藥物研發(fā)基本流程
藥物發(fā)現階段
在新藥研發(fā)領域，業(yè)內人士經常提到“雙十定律”。即成功研發(fā)一款新藥，即使過程比較順利，也需要耗時十年、投資十億美金，甚至更久更多。其長周期、高成本、高風險是行業(yè)發(fā)展的三座大山。
1、疾病靶標選擇與確證（Target）。藥物臨床上失敗的主要原因是不安全或療效不夠，因此選擇合適的靶點是非常重要的一環(huán)（不包括表型篩選藥物發(fā)現）。靶點可以是基因位點、受體、酶、離子通道、轉運體等。一個好的靶點應當具有有效、安全、臨床可行、商業(yè)價值、可成藥等特點。
2、苗頭化合物的篩選（Hit）。苗頭化合物指對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。苗頭化合物的篩選主要來源包括：（1）非理性藥物設計（偶然發(fā)現）；（2）從天然化合物活性成分獲得；（3）組合化學和高通量篩選；（4）體內內源活性物質或藥物代謝產物；（5）老藥新用；（6）基于片段的藥物發(fā)現（FBDD）；（7）基于生物大分子結構設計等。
3、先導化合物的發(fā)現（Lead）。一旦獲得苗頭化合物，研發(fā)團隊的首要任務便是決策出哪一（幾）個化合物是最好的研究對象，從苗頭化合物到先導化合物的階段也被稱為“Hit-to-Lead”，有時苗頭化合物也可以作為先導化合物，相比前者而言，先導化合物具有一定的類藥特征，反映在藥效學、ADMET性質和物理化學性質相關指標上，但可能因活性小、選擇性差、毒性大或不易大規(guī)模生產等缺點不能直接作為新藥。。
4、先導化合物的優(yōu)化（Lead Optimization）。即選擇一個先導化合物作為修飾和改造的對象，需反復不斷對其進行構效關系分析（SAR）研究及成藥性考察，尋找各指標因素之間的平衡點或最佳點，最終選定候選藥物（Candidate）。候選藥物和先導化合物相比，應具有活性強、選擇性高、毒副作用小、易于生產、具有很好的成藥性等優(yōu)勢。這一階段也是新藥研發(fā)的重點和難點，體現著創(chuàng)新藥思想的精髓。
經過上述研發(fā)過程，最終得到的候選藥物也被稱為臨床前候選化合物（Preclinical Compound，PCC），一般以PCC作為新藥研發(fā)的第一個關鍵節(jié)點（圖2）。
臨床前研究
研究人員一旦確定了候選藥物PCC，就會進入醫(yī)藥研發(fā)的原型階段，從此開始，公司就需要與醫(yī)藥監(jiān)管機構溝通，且按照相關政策法規(guī)開展研究工作，藥物研發(fā)進入相對規(guī)范化和程序化的流程。
1、化學制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）。藥開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究，要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠實現毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會采用。但隨著項目的推進，工藝部門會根據需要設計全新合成路線，開發(fā)合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。
2、藥代動力學和藥效學(Pharmacokinetics/ Pharmacodynamic，PK/PD)。該過程主要是研究藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程在機體內隨時間變化的規(guī)律，及在相應動物模型中的藥理效應。這些數據可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。過程中涉及的動物有小鼠、大鼠、兔子、犬、猴子等。
3、安全藥理學（Safety Pharmacology）。主要應用實驗動物體內和體外的方法，研究藥物及其代謝產物在治療劑量及治療劑量以上的暴露水平時，潛在不期望出現的對生理機能的藥物作用和不良反應，尤其是對心血管、呼吸中樞神經系統的影響。
4、毒理研究（Toxicology）。毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等，通常用犬作為實驗動物。毒理學和安全藥理學的最大不同是劑量，毒理學給藥劑量要遠高于治療劑量，考察時更側重整體毒性、發(fā)現毒性靶器官、找到無毒劑量和安全窗等。
5、制劑開發(fā)。制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)，隨著項目推進，給藥方式和處方研究會越來越全面。比如，有的化合物胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑；有的化合物在胃酸里會失活，就需要開發(fā)為腸溶制劑；有的化合物溶解性不好，可以通過成鹽來部分解決。
▲?圖3-IND申報流程
IND申報及審批
在候選藥物完成臨床前研究后，便可向藥品評審中心（Center for Drug Evaluation,CDE）(美國為FDA）提出臨床試驗申請（Investigational New Drug，IND）一般以IND作為新藥研發(fā)的第二個關鍵節(jié)點。
1、資料準備階段。包括臨床前研究的質量研究和安全性評價資料、臨床試驗方案、藥效學/藥代動力學/毒理學資料等（圖3、圖4）。
2、Pre-IND會議。在正式向CDE提交IND之前，申請人可自愿選擇是否進行Pre-IND會議（無償），向監(jiān)管機構提交產品的基本信息、開發(fā)計劃，所需溝通交流問題的背景和數據，并提出擬解決問題的建議和想法等。如藥審中心與申請方召開了Pre-IND會議，IND申報時需要提供溝通交流會議相關資料，包括會議申請資料、會議紀要（CDE提供）、藥審中心的各種反饋信息（含來往郵件截圖或書面反饋）以及根據會議紀要的完成情況。對于缺乏新藥注冊的企業(yè)來說，這是保證成功的必要一步。
3、IND審批。根據Pre-IND會議與CDE的討論結果，申請方進行IND資料的整理和提交，由審查小組進行評定和審查。CDE會在60天內通知申請人該新藥物種是否可進行臨床試驗，若60天內未給出意見，則默認可以開始臨床試驗。若通過評審，則發(fā)給臨床試驗批件，后續(xù)便可展開臨床試驗。
4、倫理審查。藥物臨床試驗是一種特殊的醫(yī)療行為，必須是在遵循科學與倫理這兩個基本原則下進行，受試者的個人權益必須給予充分保障。因此需要提交給倫理委員會相關試驗研究方案，臨床試驗申請IND可與倫理審查并行，有助于加速臨床試驗的開展。
5、簽訂合同。藥物臨床試驗合同（協議）是申請方、臨床試驗機構（如醫(yī)院）、研究者（醫(yī)生等）、合同研究組織CRO約定各方職責、權益，明確臨床試驗經費，保障臨床試驗順利開展并有效防范風險的重要法律文書。
6、中心啟動會。臨床試驗正式開始前，必須在研究科室召開臨床試驗啟動會，其目的了讓所有參與臨床試驗的人員熟悉試驗方案及具體操作流程。參與人員主要包括：研究者、申辦方、機構人員、CRA和CRC等。經過啟動會的當天準備、召開，待啟動會結束后，即可正式開展I期臨床試驗。
▲?圖4-申報IND所需部分資料
藥物臨床試驗
藥物臨床試驗共分為四期，其中，I-III期臨床試驗為上市前，且每一階段臨床試驗都會預設臨床終點，達到臨床終點方可開展下一階段的試驗；IV期臨床試驗為上市后研究。
1、I期臨床試驗。受試者為健康人。主要目的是：1）對藥物的安全性及在人體的耐受性進行研究，考察藥物副作用與藥物劑量遞增之間的關系；2）考察藥物的體內藥代動力學性質，包括代謝產物及代謝途徑等。按照試驗階段可分為Ia期和Ib期。Ia期也稱為單次劑量遞增（SAD,Single ascending dose）試驗。少數受試者接受單次劑量用藥后根據試驗設計，采集他們的血液和體液進行一段時間的觀察。如果安全性數值和藥代動力學沒有發(fā)現異常，則進行下一組受試者的劑量遞增。直至達到藥物的最大耐受劑量（MTD，Maxinal Tolerable Dose）。Ib期一般也稱為多次劑量遞增（MAD,Multiple ascending dose）試驗。一組受試者接受多個低劑量的藥物，然后采集他們的血液和體液樣本進行PK（藥代動力學）、PD（藥效學）分析。在多次給藥的情況下，分析關鍵數據指標結果，直到達到預期水平。為制定接下來II、III期臨床試驗設計和給藥方案提供依據。若藥物增加新適應癥，一般不需要再做I期臨床試驗。
▲?圖5-藥物臨床試驗
2、II期臨床試驗。受試者為適應癥患者。重點在于初步評價藥物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市藥物作為對照藥物對新藥的療效進行評價，在此過程中對疾病的發(fā)生發(fā)展過程對藥物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料，按階段可分為IIa期和IIb期。IIa期（Proof of Concept，POC）即療效探索，目的是證明藥物的臨床療效和生物活性。這個階段通常用于少數患者，主要療效終點在給藥后早期，評估其有效性；IIb期（Dose Finding，DF）即劑量確定，目的是確定顯示生物活性，而副作用最小的最佳劑量，在這個階段評估藥物的療效以及安全性，為了找到III期試驗中最佳劑量，主要療效終點在給藥后后期。
3、III期臨床試驗。受試者為適應癥患者，也被稱為治療作用確證（confirmatory）。目的進一步更大范圍驗證藥物安全性和療效，對藥物的益處/風險進行評估。III期試驗是最昂貴，最耗時和最困難的，試驗設計通常是隨機、對照、多中心的。可分為IIIa期和IIIb期。IIIa期試驗是在藥物的有效性被證明后，但在向監(jiān)管機構提交注冊申請之前進行的。研究的結果用于提交新藥注冊申請；IIIb期在提交注冊申請后，但在獲得藥品批準并投入生產之前進行，目的是為了獲得額外的安全性數據、發(fā)表文章、營銷聲明或準備藥物上市。這也被稱為上市前階段（pre-marketing phase）。
完成III期臨床試驗后，便可向國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）遞交新藥上市申請（New Drug Application，NDA）受理批準后便可進行新藥上市（圖6），一般以NDA作為新藥研發(fā)的第三個關鍵節(jié)點。
▲?圖6-新藥NDA流程
新藥上市后
2、上市后再審批。一般上市后4-10年，主要是重新審核NDA中藥物的安全性和有效性。
聲明：文章轉載于【注冊圈】，來源于【小之說藥】，文章版權歸原作者所有，本文僅做轉載分享~
