誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)

基礎(chǔ)與研究概況

細(xì)胞分化是高中生物必學(xué)的內(nèi)容，一般情況下，植物細(xì)胞經(jīng)過(guò)脫分化，可以比較容易的變成全能細(xì)胞（具有分化成完整植物潛力的細(xì)胞），接著經(jīng)過(guò)再分化過(guò)程，就可以通過(guò)一個(gè)細(xì)胞（實(shí)際操作中一般是一小塊組織，如一個(gè)胡蘿卜塊莖）得到一個(gè)完整植物。

但是同樣的過(guò)程，在動(dòng)物細(xì)胞上實(shí)現(xiàn)起來(lái)就難得多，主要是因?yàn)閯?dòng)物細(xì)胞全能性難以表達(dá)（克隆羊多利僅僅證明動(dòng)物細(xì)胞細(xì)胞核具有全能型，沒有將整個(gè)動(dòng)物細(xì)胞的全能性體現(xiàn)）。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里面，動(dòng)物細(xì)胞全能性難以表達(dá)就是大家的共識(shí)——畢竟這也很符合常理，相反，通過(guò)一個(gè)皮膚細(xì)胞生成一個(gè)器官甚至肝臟反而更加不符合邏輯。

但是，在科學(xué)的角度下，除了自然法則，沒有什么教條與常識(shí)是不可打破的。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（英語(yǔ)：Induced pluripotent stem cell），又稱人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，常簡(jiǎn)稱為iPS細(xì)胞（iPSC），是一種由哺乳動(dòng)物成體細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)錄因子等手段脫分化形成的多能干細(xì)胞。山中伸彌團(tuán)隊(duì)在發(fā)表iPS誘導(dǎo)技術(shù)時(shí)使用實(shí)驗(yàn)材料為小鼠細(xì)胞。2007年，研究人員又證明iPS誘導(dǎo)技術(shù)可以應(yīng)用于人體細(xì)胞。

原理與過(guò)程

下面我們來(lái)了解一下ips細(xì)胞的生產(chǎn)過(guò)程。

iPS 細(xì)胞生成主要依賴于誘導(dǎo)基因。如圖 1 所示為豬成纖維細(xì)胞經(jīng)病毒轉(zhuǎn)染重編程為 iPS 細(xì)胞過(guò)程 , 分別于第 0、2、3、4 天對(duì)細(xì)胞做了相應(yīng)處理 , 在病毒轉(zhuǎn)染重編程作用下 , 歷經(jīng) 15 天細(xì)胞形態(tài)逐步改變 , 脫分化形成 iPS 細(xì)胞。

iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞擁有相似的再生能力，理論上可以分化為成體的所有器官、組織。ips的全能性已經(jīng)在很大程度上被證實(shí)，圖片中就是由iPS細(xì)胞分化而成的神經(jīng)元、軟骨、（腸道）杯狀細(xì)胞，分別屬于外胚層、中胚層、內(nèi)胚層源性的細(xì)胞/組織。

iPS細(xì)胞面臨的倫理道德爭(zhēng)議較小，且應(yīng)用該技術(shù)可以產(chǎn)生基因型與移植受體完全相同的干細(xì)胞，規(guī)避了排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因而iPS細(xì)胞在一定程度上沖擊了胚胎干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的地位，被認(rèn)為在再生醫(yī)學(xué)及組織工程方面擁有較為廣闊的應(yīng)用前景，有望為一些疾病提供新的思路。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

據(jù)Nature在媒體上發(fā)布的新聞，科學(xué)家們已成功在小鼠體內(nèi)用iPS細(xì)胞修復(fù)了受損的視網(wǎng)膜和血管。科學(xué)家介紹，在干細(xì)胞是全能性最強(qiáng)的細(xì)胞，但是在人體內(nèi)進(jìn)行這個(gè)操作，容易讓細(xì)胞具有和癌細(xì)胞相似的性質(zhì)。最終，科學(xué)家決定使用三個(gè)山中因子——也就是三個(gè)重新編程的基因，將細(xì)胞的分化過(guò)程回退一部分，但仍然保留細(xì)胞的部分性質(zhì)。在小鼠中，如果破壞幼鼠的神經(jīng)系統(tǒng)，那么當(dāng)它成年后會(huì)恢復(fù)；但是成年后的動(dòng)物就不具有這種恢復(fù)能力?？茖W(xué)家破壞了年長(zhǎng)的小鼠的視神經(jīng)，通常來(lái)說(shuō)這些視神經(jīng)上的軸突會(huì)死亡，小鼠也會(huì)失明，但是當(dāng)進(jìn)行這三個(gè)基因的重新編程后，視神經(jīng)又長(zhǎng)了回來(lái)。

有了這些支持，科學(xué)家關(guān)注了小鼠上因?yàn)樗ダ隙加械囊恍┘膊?，他們關(guān)注了青光眼——一種視網(wǎng)膜細(xì)胞受損的年齡相關(guān)疾病。他們給失明的小鼠導(dǎo)入了這三種重編程因子，隨后測(cè)試他們的視力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些小鼠的視力恢復(fù)了。

實(shí)際應(yīng)用

? ? ? ? 當(dāng)今（2020年11月，參考文獻(xiàn)2），人們尚未將 iPS 技術(shù)大規(guī)模進(jìn)行臨床應(yīng)用 , 其一個(gè)重要原因就是現(xiàn)今的 iPS 技術(shù)仍存在著制備效率低 , 使用風(fēng)險(xiǎn)大等問(wèn)題。但是，通過(guò)ips細(xì)胞治療疾病的案例已經(jīng)出現(xiàn)，且顯示出了比較令人欣慰的效果。

? ? ? ??2013年，日本發(fā)育生物學(xué)（CDB）RIKEN中心的眼科醫(yī)生Masayo Takahashi團(tuán)隊(duì)成功將兩名年齡相關(guān)性黃斑變性患者的皮膚細(xì)胞重編成iPS細(xì)胞，并應(yīng)用該多能干細(xì)胞生成視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞，用于疾病治療。

? ? ? ? 2014年，他們完成首例臨床試驗(yàn)，將RPE層植入70歲高齡女性患者右眼中。Takahashi 表示，這一治療終止了患者的黃斑變性，使其重獲光明。

? ? ? ? 但是，就在實(shí)驗(yàn)室準(zhǔn)備開展第二例臨床試驗(yàn)時(shí)，山中伸彌團(tuán)隊(duì)在患者iPS以及RPE細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)小的基因突變。雖然沒有證據(jù)表明這兩處突變會(huì)引發(fā)腫瘤，但是為了安全，山中伸彌和Takahashi中止了該臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

【1】https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/approve/ac4bd8be6d3d2a4e301d68d2887c0ca7.html

【2】

https://www.sohu.com/a/434248707_569885