研究背景

高劑量電離輻射的毒性與部分或全身輻射后發(fā)生的慢性和急性輻射綜合征的誘導(dǎo)有關(guān)，并可進(jìn)一步表現(xiàn)為造血、腸胃和腦血管綜合征。其中，腸道是輻射的主要目標(biāo)，也是腸道微生物群的最大生態(tài)位。但僅有零星的描述性研究表明腸道微生物群和輻射誘導(dǎo)的損傷之間存在潛在的相關(guān)性。

中文標(biāo)題：輻射幸存者的多組學(xué)分析確定輻射防護(hù)微生物和代謝物

發(fā)表期刊：Science

影響因子：47.728

主要技術(shù)手段：16s rRNA測序、非靶向代謝組、短鏈脂肪酸靶向代謝組、糞菌移植（FMT）、臟籠共享（dirty cage-sharing）

研究路線

研究結(jié)果

“精英幸存者”腸道微生物是否有特異性？

本研究始于一項觀察，在高劑量的全身輻射下，發(fā)現(xiàn)有部分小鼠可以長期存活（圖1 A），這些小鼠被稱為“精英幸存者”。為了確定腸道微生物群是否對精英幸存者具有特異性，研究者將對照小鼠和精英幸存者中分離的糞便進(jìn)行16S測序分析。PCA和差異距離分析顯示，對照組和精英幸存者組小鼠腸道菌群存在顯著差異（圖1 B-C）。

圖1 | 與年齡匹配的對照組相比，輻射精英幸存者擁有獨特的腸道微生物群

幸存者腸道微生物在輻射防護(hù)中的作用？

為了研究微生物群在輻射防護(hù)中發(fā)揮怎樣的作用，研究者首先進(jìn)行了臟籠共享試驗，統(tǒng)計存活率和臨床評分，發(fā)現(xiàn)住在以前精英幸存者住的臟籠里的小鼠存活率更高，臨床評分更低（圖2 A-C）。臟籠共享后輻射處理前，對接受糞便和提供糞便小鼠進(jìn)行16s測序（圖2 D-E）。供體和受體小鼠菌群豐度變化相似，與對照組相比，精英幸存者的丹毒絲菌目的豐度顯著減少，同時擬桿菌目和梭菌目的豐度增加（圖2 F-G）。同時也進(jìn)行了糞菌移植實驗后輻射處理，統(tǒng)計存活率和臨床評分（圖2 H-J），糞菌移植后也進(jìn)行16s測序，和臟籠共享實驗結(jié)果十分相似（圖2 K-L）。其中，毛螺菌科是精英受體小鼠中最豐富和最代表性的細(xì)菌（圖2 N-M）。

圖2 | 來自精英幸存者的腸道微生物群可以保護(hù)精英受體小鼠免受輻射誘導(dǎo)的死亡

受輻射人群中腸道微生物結(jié)果是否一致？

上述研究都基于小鼠，為了驗證研究結(jié)果在人群中是否一致，作者收集了21例白血病病人的糞便進(jìn)行16s測序。在輕度腹瀉病人組中，毛螺菌科和腸球菌科相對豐度顯著高于重度腹瀉的病人（圖3 A）。毛螺菌科的相對豐度與病人腹瀉時間存在顯著負(fù)相關(guān)性（圖3 B）。綜上，毛螺菌科和腸球菌科可能幫助病人降低放療引起的副作用。

圖3 | 腸道微生物群與患者和小鼠的輻射防護(hù)顯著相關(guān)

精英幸存者如何擁有的輻射防護(hù)菌群？

為了探究精英生存者中有益菌群是否是在輻射后才被選擇，對輻射后存活或死亡這兩種結(jié)局的小鼠糞便樣本進(jìn)行16s測序（圖3 C）。PCA分析顯示，輻射前，兩種不同結(jié)局小鼠腸道菌群不存在差異，但在輻射后的第7天，小鼠腸道菌群存在差異（圖3 E），毛螺菌科和腸球菌科的豐度在精英幸存者體內(nèi)也相應(yīng)大量富集（圖3 F）。

根據(jù)之前糞菌移植的結(jié)果和文獻(xiàn)調(diào)研，研究者挑選了4種單一菌群（包括毛螺菌科）進(jìn)行小鼠體內(nèi)實驗（圖4 A），結(jié)果表明喂食毛螺菌科的小鼠存活率最高，臨床評分最低（圖4 B-E）。此外，喂食毛螺菌科的小鼠也發(fā)現(xiàn)一系列與輻射導(dǎo)致的相關(guān)癥狀得到緩解（圖4 F-H）。

圖4 | 給予毛螺菌科藥物可改善輻射誘導(dǎo)綜合征

短鏈脂肪酸在輻射防護(hù)中的作用？

毛螺菌科作為輻射防護(hù)菌群可發(fā)揮重要作用，而毛螺菌科可產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸同時是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)。因此，研究者針對精英幸存者糞便樣本進(jìn)行短鏈脂肪酸靶向代謝檢測，鎖定3種短鏈脂肪酸，分別檢測喂食這3種短鏈脂肪酸對小鼠抵抗輻射的效果（圖5 A），其中，喂食丙酸組生存率最高，臨床評分最低（圖5 B-C）。作者同時檢測相關(guān)臨床表型數(shù)據(jù)：發(fā)現(xiàn)喂食丙酸組小鼠骨髓中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的比例遠(yuǎn)高于對照小鼠，在丙酸組中輻射所導(dǎo)致的DNA損傷與活性氧的釋放也降低（圖5 D-G）。

圖5 | 共生相關(guān)的短鏈脂肪酸抑制輻射誘導(dǎo)的死亡和損傷

其他代謝物在輻射防護(hù)中的作用？

為了了解除短鏈脂肪酸外，其他代謝物在輻射防護(hù)中的作用，對精英幸存者小鼠糞便進(jìn)行非靶向代謝組檢測。結(jié)果顯示，精英幸存者小鼠和對照組小鼠的代謝譜存在顯著差異（圖6 A-B）。差異代謝物主要富集在色氨酸代謝途徑中，其中I3A和KYNA有最大表達(dá)差異（圖6 C-D）。隨后研究者對小鼠喂食I3A和KYNA進(jìn)行體內(nèi)驗證實驗，發(fā)現(xiàn)這兩種代謝物均能顯著提高輻射治療小鼠的存活率并降低其臨床評分（圖6 E-H）。

圖6 | 非靶向代謝組學(xué)揭示色氨酸代謝物是一種有效的輻射保護(hù)劑

研究結(jié)論

（1）腸道微生物群作為宿主抵御輻射的主要調(diào)節(jié)因子發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠同時保護(hù)造血和胃腸道系統(tǒng)；

（2）毛螺菌科和腸球菌科，以及以丙酸和色氨酸途徑成員為代表的下游代謝產(chǎn)物，對輻射防護(hù)有重要作用；

（3）微生物-代謝物軸在產(chǎn)生廣泛的抗輻射保護(hù)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并為治療輻射暴露的不良副作用提供了很有前途的治療靶點。

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