——抗血管生成藥物與ICIs的作用機(jī)制——

我們常說(shuō)的抗血管生成藥物主要有3類：

• 大分子單克隆抗體，抑制VEGF-VEGFR通路，如雷莫西尤單抗、貝伐珠單抗

• 小分子多靶點(diǎn)抑制劑，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板生長(zhǎng)因子受體（FDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR），如索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈替尼等

• 重組人血管內(nèi)皮抑制素。抗血管生成藥靶向血管生成相關(guān)的靶點(diǎn)而不是腫瘤突變基因靶點(diǎn)，因此抗血管生成藥雖然也屬于靶向藥，但不依賴腫瘤驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)

抗血管生成藥物的作用機(jī)制? ??有關(guān)腫瘤的血管新生的研究探索其實(shí)很多，是腫瘤生長(zhǎng)增殖的重要因素，也是重要特征。而針對(duì)腫瘤血管新生的藥物研發(fā)也是主要的研究領(lǐng)域，抗血管生成藥物的主要作用機(jī)制包括：①促進(jìn)抗原呈遞，激活在腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程；②促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和遷徙；③ 逆轉(zhuǎn)VEGF導(dǎo)致的免疫抑制；④促使腫瘤血管系統(tǒng)正?；?；⑤促進(jìn)T細(xì)胞、免疫效應(yīng)分子的活性；⑥增強(qiáng)治療藥物輸送的機(jī)制等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制??主要機(jī)制包括：①激活效應(yīng)T細(xì)胞；②上調(diào)IFN-γ的分泌，減少VEGF的數(shù)量；③升高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度（CD4+和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞）。

抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合? ??在促進(jìn)腫瘤血管正?；痛碳っ庖呒せ罘矫婵赡芫哂袇f(xié)同作用。腫瘤血管正?；梢源龠M(jìn)免疫細(xì)胞的聚集以及增強(qiáng)免疫功能，而免疫細(xì)胞的激活又能反過(guò)來(lái)促進(jìn)血管正?；?/strong>，兩者聯(lián)合理論上能夠形成正反饋循環(huán)。

——抗血管生成藥物與ICIs的HCC探索——

免疫單藥在肝癌中研究的失敗，并不能說(shuō)單藥免疫治療肝癌無(wú)效

首先談免疫單藥在HCC領(lǐng)域的探索，納武利尤單抗一線的探索CheckMate 459研究是以失敗告終。帕博利珠單抗二線的探索KEYNOTE-240研究也以失敗而告終。

但需要反思的是，這兩項(xiàng)研究的陰性結(jié)果，是與其臨床研究設(shè)計(jì)本身是緊密相關(guān)的。

沒(méi)有獲得預(yù)想的結(jié)果，與臨床研究的設(shè)計(jì)本身存在問(wèn)題有關(guān)。

CheckMate 459與KEYNOTE-240結(jié)果陰性的原因，可能與統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)失誤或中期分析消耗α值有關(guān)，而中西方人群背景差異也可能導(dǎo)致不同人群間的療效差異，由此影響研究結(jié)果；但數(shù)據(jù)說(shuō)明仍有部分患者可從免疫單藥一、二線治療中獲益，只是單藥治療獲益人群占比不大。未來(lái)如果能篩選出單藥治療的優(yōu)勢(shì)人群或者排除掉免疫單藥無(wú)效的人群，免疫單藥治療可能仍有一席之地。

抗血管生成藥物與ICIs的HCC探索

肝癌領(lǐng)域，化療和靶向治療進(jìn)展都很緩慢，直到A+T的IMBRAVE150研究的橫空出世，改寫了肝癌的整個(gè)診療格局，免疫時(shí)代的紅利向肝癌領(lǐng)域投來(lái)。最終結(jié)果是OS和PFS顯著優(yōu)于索拉非尼，打破了索拉非尼長(zhǎng)達(dá)十年的肝癌治療的統(tǒng)治地位。

之所以T+A能夠獲批推薦，主要是基于IMbrave150 III期的研究結(jié)果，該研究納入了全球501位肝癌患者，其中包括很多中國(guó)患者。研究發(fā)現(xiàn)阿替利珠單抗（T）聯(lián)合貝伐單抗（A）一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者能夠?qū)⑺劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低42%，將腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%。在中國(guó)患者中療效要比全球患者更出色，“T+A” 免疫聯(lián)合治療方案較標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼方案，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)56%。

抗血管生成藥物與PD-L1抑制劑的協(xié)同機(jī)制

基礎(chǔ)研究顯示，VEGF可以直接作用于抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，使這兩種細(xì)胞的數(shù)量和活性下降；VEGF還可以直接作用于一些免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞，使后者從骨髓遷移至腫瘤當(dāng)中，增加了腫瘤的免疫抑制環(huán)境。此外，VEGF會(huì)使腫瘤當(dāng)中異常的血管新生，這種異常的血管也導(dǎo)致了腫瘤的免疫抑制。大分子單克隆抗VEGF抗體，其抗VEGF作用可以解除VEGF對(duì)免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷作用，增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的呈遞作用。促進(jìn)腫瘤血管正?；纳颇[瘤的血流灌注和氧供，改善腫瘤內(nèi)的水腫，促進(jìn)了免疫微環(huán)境的正常化。因此抗血管生成抗體的作用實(shí)際上改變了VEGF通路對(duì)免疫微環(huán)境的負(fù)向調(diào)節(jié)的過(guò)程，能充分發(fā)揮免疫藥物的效能，起到1＋1＞2的作用。

此時(shí)，我們?cè)俾?lián)系上述PD-L1抗體對(duì)于DCs的獨(dú)特機(jī)制，是否可以部分解釋T+A在肝癌領(lǐng)域患者OS的數(shù)據(jù)依然是目前肝癌領(lǐng)域的最有效的數(shù)據(jù)的原因呢？而隨著帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的可樂(lè)組合在肝癌一線數(shù)據(jù)的探索及III期入組完成，非常期待PD-1抗體聯(lián)合多靶點(diǎn)小分子TKI的最終結(jié)果。

晚期HCC雙抗聯(lián)合抗血管生成藥的探索

而隨著肝癌領(lǐng)域兩項(xiàng)多靶點(diǎn)研究(EGFR 、VEGF、PD-1)的一線探索，肝癌這種異質(zhì)性非常強(qiáng)的癌種，迎來(lái)多靶點(diǎn)，多種類型組合療法的治療時(shí)代，而雙抗作為雙靶點(diǎn)的抗體藥物，在保證安全性問(wèn)題之前，如何有效聯(lián)合抗血管生成藥物進(jìn)行探索，聯(lián)合抗體還是多靶點(diǎn)TKI，從康方生物和康寧杰瑞兩家雙抗領(lǐng)軍者的選擇上都是選擇了侖伐替尼。

2022 ASCO?KN046+侖伐替尼

KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼的晚期HCC一線，55例入組患者，ORR（RECIST v1.1）達(dá)到了驚人的51.9%，初步來(lái)看，療效方面是沒(méi)問(wèn)題的。但是，對(duì)于致死性病例的解釋上，出現(xiàn)了一些爭(zhēng)議。導(dǎo)致康寧杰瑞KN046的安全性問(wèn)題被很多投資者和科研界關(guān)注到。在此，也需要引起很多企業(yè)關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)的披露要保持客觀公正，也要嚴(yán)謹(jǐn)專業(yè)。

2021 ASCO?AK104+侖伐替尼

AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼的晚期HCC一線，18例可評(píng)估的患者，ORR（RECIST v1.1）為44.4%，也處于靶免聯(lián)合方案在晚期HCC一線的第一梯隊(duì)。安全性方面，3級(jí)TRAE發(fā)生率為26.7%，未發(fā)生4級(jí)TRAE和致死性TRAE的發(fā)生。療效和安全性令人期待在更大樣本量上的表現(xiàn)。