蝌蚪病毒的分支——皰疹病毒
? ? ? ? 今天介紹的是蝌蚪病毒(Head-Tail Virus)的另一個(gè)分支——皰疹病毒(Herpesvirus)。
簡介
? ? ? ?皰疹病毒是一大類DNA病毒，可引起動(dòng)物，包括人的感染和某些疾病。該家族的成員也被稱為皰疹病毒。 該姓氏來源于希臘語herpein（意為“爬”），指的是在單純皰疹病毒1型，單純皰疹病毒2型和水痘-帶狀皰疹（人皰疹病毒3型）的光斑中見到的擴(kuò)散性皮膚病變，通常形成水泡。1971年，國際病毒分類學(xué)委員會(huì)（ICTV）將皰疹病毒確定為一種屬，在四類中共有23種病毒。盡管家族名稱未涉及潛伏期，但潛伏，反復(fù)感染是這類病毒的典型特征。皰疹病毒可引起潛伏性或急性感染。
? ? ? ?皰疹病毒至少有5種[單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型（兩者均可引起口唇皰疹和生殖器皰疹），水痘—帶狀皰疹病毒（水痘和帶狀皰疹的病因），愛潑斯坦-巴爾病毒/EB病毒（與多種疾病有關(guān)， 包括單核細(xì)胞增多癥和某些癌癥）和巨細(xì)胞病毒]在人類中極為普遍。 超過90％的成年人感染了其中至少一種病毒，并且?guī)缀跛腥祟愔卸即嬖跐撛谛问降牟《尽?/p>
? ? ? ? 已知有九種皰疹病毒會(huì)感染人類：單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型（HSV-1和HSV-2，也稱為HHV-1和HHV-2），水痘—帶狀皰疹病毒（VZV，也可以通過其ICTV名稱HHV-3來稱呼），愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV或HHV-4），人巨細(xì)胞病毒（HCMV或HHV-5），人皰疹病毒6A和6B（HHV-6A和HHV-6B），人皰疹病毒7（HHV-7），和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV，也稱為HHV-8）?？偣惨阎?30多種皰疹病毒，其中一些來自哺乳動(dòng)物，鳥類，魚類，爬行動(dòng)物，兩棲動(dòng)物和軟體動(dòng)物。
? ? ? ? 皰疹病毒和蝌蚪噬菌體(Caudovirus)擁有共同的祖先，因?yàn)樗鼈兊膹?fù)制和衣殼結(jié)構(gòu)/組裝非常相似，因此它們統(tǒng)稱為蝌蚪病毒(Head-tail virus)。
哺乳動(dòng)物皰疹病毒分類(帶⊕的可以感染人類)
甲型皰疹病毒(Alphaherpesvirus)
? ? ? ? 傳染性喉炎病毒(Iltovirus)
? ? ? ? 馬立克病毒屬(Mardivirus)
? ? ? ? 斯庫塔病毒(Scutavirus)
? ? ? ? ⊕單純皰疹病毒(Simplexvirus)
? ? ? ??⊕水痘皰疹病毒(Varicellovirus)
乙型皰疹病毒(Betaherpesvirus)
? ? ? ? ⊕巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)
? ? ? ? 鼠巨細(xì)胞病毒(Muromegalovirus)
? ? ? ? 象皰疹病毒(Proboscivirus)
? ? ? ? ⊕玫瑰疹病毒(Roseolovirus)
丙型皰疹病毒(Gammaherpesvirus)
? ? ? ? ⊕淋巴細(xì)胞皰疹病毒(Lymphocryptovirus)
? ? ? ? 瑪卡病毒(Macavirus)
? ? ? ? 波爾卡病毒(Percavirus)
? ? ? ? ⊕細(xì)長病毒(Rhadinovirus)
結(jié)構(gòu)
? ? ? ? 皰疹病毒的所有成員都有一個(gè)共同的結(jié)構(gòu)：一條巨大的雙鏈DNA基因組，其被包裹在稱為“衣殼”的二十面體蛋白質(zhì)籠子（對(duì)稱性為T=16）中，該衣殼本身包裹在一個(gè)蛋白質(zhì)層中，該蛋白質(zhì)層包含兩種病毒蛋白質(zhì)，病毒衣殼和被稱為外膜的脂質(zhì)雙層膜組成病毒體。
? ? ? ? 皰疹病毒的衣殼與其他的病毒不同，它的衣殼除了常見病毒的五聚體和六聚體外，還有皰疹病毒特有的三聚體，用以連接病毒的五聚體與六聚體。
? ? ? ? 由于皰疹病毒和蝌蚪噬菌體(Caudovirus)擁有共同的祖先——它們統(tǒng)稱為蝌蚪病毒(Head-tail virus)，皰疹病毒的正二十面體衣殼的一個(gè)五聚體形成了注射器結(jié)構(gòu)（Portal Vertex），注射器結(jié)構(gòu)與病毒DNA的釋放與包裝有關(guān)。
生活周期
? ? ? ? 所有皰疹病毒都具有兩種感染方式——裂解復(fù)制與潛伏復(fù)制。這是裂解復(fù)制的過程：
病毒gB，gC，gD和gH蛋白與宿主受體的結(jié)合介導(dǎo)病毒向宿主細(xì)胞內(nèi)吞。
與質(zhì)膜融合以將核心和外皮蛋白釋放到宿主細(xì)胞質(zhì)中。
衣殼被轉(zhuǎn)運(yùn)到核孔，病毒DNA被注射到核中。
立即早期基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)早期基因的轉(zhuǎn)錄并保護(hù)病毒免受先天宿主免疫。此刻病毒DNA準(zhǔn)備由線狀變成環(huán)狀。
宿主RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄早期病毒mRNA，編碼參與病毒DNA復(fù)制的蛋白質(zhì)。此刻病毒DNA正式形成環(huán)狀DNA
第一輪環(huán)狀DNA擴(kuò)增通過θ復(fù)制(雙向復(fù)制)發(fā)生
滾環(huán)復(fù)制合成病毒DNA的線性連接體拷貝。
宿主RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄晚期mRNA，編碼結(jié)構(gòu)蛋白。
病毒在細(xì)胞核病毒工廠中組裝，并通過核膜的內(nèi)層出芽——核膜吹泡，病毒衣殼通過充滿皰疹病毒糖蛋白的高爾基體膜上包裹，并通過小泡最終在細(xì)胞膜上釋放。
? ?? ? ?皰疹病毒的致病機(jī)理是皰疹病毒在晚期轉(zhuǎn)錄出LAT mRNA,LAT mRNA中一部分經(jīng)宿主細(xì)胞的RISC蛋白與DICER蛋白形成siRNA，在調(diào)節(jié)病毒生化的同時(shí)，干擾宿主細(xì)胞正常生化；另一部分形成環(huán)狀RNA，環(huán)狀RNA通過RNA干擾導(dǎo)致細(xì)胞病變。?
? ? ? ?在一些宿主細(xì)胞中，皰疹病毒使用宿主細(xì)胞復(fù)制機(jī)制，與宿主細(xì)胞DNA一起復(fù)制環(huán)狀DNA——這就是潛伏復(fù)制。 通過這種方式，病毒可以無限期地存在于細(xì)胞（進(jìn)而是宿主）中。 雖然潛伏復(fù)制通常伴隨著自限性疾病，但長期潛伏期無癥狀。
? ? ? ? 潛伏病毒的激活與多種疾病有關(guān)（例如帶狀皰疹、玫瑰糠疹）。激活后，病毒基因的轉(zhuǎn)錄從LAT轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄠€(gè)裂解基因。 這些導(dǎo)致增強(qiáng)的復(fù)制和病毒產(chǎn)生。 裂解激活通常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞病變。 在臨床上，裂解激活常伴有非特異性癥狀的出現(xiàn)，例如低燒，頭痛，喉嚨痛，全身不適和皮疹，以及臨床體征，例如淋巴結(jié)腫大或壓痛，血脂水平降低，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）數(shù)量降低。
進(jìn)化
? ? ? ? 三種哺乳動(dòng)物皰疹病毒——α，β和γ皰疹病毒大約產(chǎn)生1.80至2.20億年。這些亞家族中的主要亞系可能是在哺乳動(dòng)物輻射6~8千萬年之前產(chǎn)生的。 子譜系中的物種形成發(fā)生在過去的8000萬年中，這可能是與宿主譜系共同形成物種的主要組成部分。
? ? ? ? ?目前所有已知的鳥類和爬行動(dòng)物物種均為α皰疹病毒。 盡管皰疹病毒的分支順序尚未解決，但是由于皰疹病毒及其宿主趨向于進(jìn)化，這表明α皰疹病毒可能是最早的分支。
入侵免疫系統(tǒng)
? ? ? ? 皰疹病毒以建立終生感染的能力而聞名，可能的方式是通過免疫逃避。 皰疹病毒有許多逃避免疫系統(tǒng)的方式。 一種方式是通過編碼模擬人白介素10(hIL-10)的蛋白質(zhì)，而另一種方式是通過下調(diào)感染細(xì)胞中主要的組織相容性復(fù)合物II(MHC II)。此外，玫瑰疹病毒(HHV-6A與HHV-6B)甚至可以攻擊NK細(xì)胞，進(jìn)而整合在宿主細(xì)胞的染色體的端粒上。
巨細(xì)胞病毒IL-10
? ? ?? 對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)進(jìn)行的研究表明，病毒性人白細(xì)胞介素hIL-10同源物CMVIL-10在抑制促炎性細(xì)胞因子合成中很重要。CMVIL-10蛋白與hIL-10具有27％的同一性，并且在構(gòu)成抑制hIL-10的細(xì)胞因子合成的功能位點(diǎn)的9個(gè)氨基酸中，只有一個(gè)保守殘基。但是，hIL-10和CMVIL-10的功能非常相似。已顯示它們均下調(diào)IFN-γ、IL-1α、GM-CSF、IL-6和TNF-α，它們都是促炎性細(xì)胞因子。它們還顯示出在下調(diào)MHC I和MHC II和上調(diào)HLA-G(非經(jīng)典MHC I)中的作用。這兩個(gè)事件通過分別抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和自然殺傷細(xì)胞反應(yīng)而允許逃避免疫。hIL-10和CMVIL-10之間的相似性可以通過以下事實(shí)來解釋：hIL-10和CMVIL-10都使用相同的細(xì)胞表面受體，即hIL-10受體。hIL-10和CMVIL-10的功能差異之一是hIL-10既能導(dǎo)致人外周血單核細(xì)胞(PBMC)增殖增加，又能導(dǎo)致人外周血單核細(xì)胞增殖減少，而CMVIL-10僅引起PBMC增殖減少，這表明CMVIL-10可能缺乏hIL-10對(duì)這些細(xì)胞的刺激作用。
? ? ? ?CMVIL-10通過Stat3蛋白的磷酸化起作用。最初認(rèn)為這種磷酸化是JAK-STAT途徑的結(jié)果。但是，盡管有證據(jù)表明JAK確實(shí)能磷酸化Stat3，但其抑制作用對(duì)細(xì)胞因子合成的抑制作用沒有顯著影響。還發(fā)現(xiàn)另一種蛋白PI3K磷酸化Stat3。與JAK抑制不同，PI3K抑制確實(shí)對(duì)細(xì)胞因子的合成有重大影響。 STAT3磷酸化中PI3K和JAK之間的差異在于PI3K磷酸化了S727殘基上的Stat3，而JAK磷酸化了Y705殘基上的Stat3。磷酸化位置的這種差異似乎是Stat3活化導(dǎo)致抑制促炎性細(xì)胞因子合成的關(guān)鍵因素。實(shí)際上，當(dāng)將PI3K抑制劑添加到細(xì)胞中時(shí)，細(xì)胞因子合成水平顯著恢復(fù)。細(xì)胞因子水平?jīng)]有完全恢復(fù)的事實(shí)表明存在另一種途徑激活PI3K，而PI3K繼而激活PKB（Akt）。然后，PKB可以激活mTOR，后者可以將Stat3靶向S727殘基上的磷酸化。
MHC下調(diào)效應(yīng)
? ? ? ? 皰疹病毒逃避免疫系統(tǒng)的許多方法中的另一種方法是下調(diào)MHC I和MHC II。 幾乎在每個(gè)人類皰疹病毒中都可以觀察到這一點(diǎn)。 MHC I和MHC II的下調(diào)可能是由許多不同的機(jī)制引起的，多數(shù)機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞表面不存在MHC。 如上所述，一種方法是通過病毒趨化因子同源物，例如IL-10。 下調(diào)MHC的另一種機(jī)制是編碼在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中保留新形成的MHC的病毒蛋白。 MHC無法到達(dá)細(xì)胞表面，因此無法激活T細(xì)胞反應(yīng)。 MHCs也可以靶向在蛋白酶體或溶酶體中被破壞。 ER蛋白TAP在MHC下調(diào)中也起作用。 病毒蛋白抑制TAP，阻止MHC吸收病毒抗原肽。 這會(huì)阻止MHC正確折疊，因此MHC無法到達(dá)細(xì)胞表面。
? ? ? ?重要的是，除了MHC I和MHC II的下調(diào)外，HLA-G通常也被上調(diào)。這樣可以防止自然殺傷細(xì)胞的反應(yīng)。
人類病毒學(xué)
? ? ? ?人類皰疹病毒(Herpesvirus Hominis)共有八族九種——單純皰疹病毒1型(HHV-1/HSV-1)、單純皰疹病毒2型(HHV-2/HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(HHV-3/VZV)、EB病毒(HHV-4)、巨細(xì)胞病毒(HHV-5/CMV)、玫瑰疹病毒(HHV-6A、HHV-6B與HHV-7)、卡波齊肉瘤皰疹病毒(HHV-8/KSHV)
? ? ? ?此外，皰疹B病毒(猴皰疹病毒、猴B病毒、Macacine Alphaherpesvirus 1、Cercopithecine Alphaherspesvirus 1、Herpesvirus Simiae、Herpes B Virus)也會(huì)感染人類，但是它引起的疾病非常嚴(yán)重——致死性腦炎。
? ? ? ?目前正在研究與皰疹病毒有關(guān)的各種疾病。 這些疾病包括：1.阿爾茨海默氏病2.動(dòng)脈粥樣硬化3.膽管癌4.克羅恩病5.慢性疲勞綜合癥6.自主神經(jīng)異常7.纖維肌痛8.過敏性腸綜合征9.多發(fā)性硬化10.不穩(wěn)定型高血壓11.狼瘡12.胰腺癌13.胰腺炎14.玫瑰糠疹15.II型糖尿病16.梅尼埃病
獸醫(yī)病毒學(xué)
? ? ? ? 在動(dòng)物病毒學(xué)中，最著名的皰疹病毒均屬于α皰疹病毒。偽狂犬病毒(PRV)是豬偽狂犬病的病原體，通過轉(zhuǎn)基因疫苗開創(chuàng)了動(dòng)物疾病控制的先河。 現(xiàn)在，對(duì)PRV進(jìn)行了廣泛的研究，以作為裂解性皰疹病毒感染過程中的基本過程的模型以及揭示皰疹病毒神經(jīng)嗜性的分子機(jī)制的模型，而牛皰疹病毒1型是牛傳染性鼻氣管炎和膿皰性**炎的病原體，它被用來以闡明潛伏期的分子機(jī)制。 禽傳染性喉氣管炎病毒與這兩種病毒在系統(tǒng)發(fā)育上相距較遠(yuǎn)，可用于強(qiáng)調(diào)α皰疹病毒內(nèi)部的相似性和多樣性。
皰疹病毒與疾病的關(guān)系
