? ? ? ?今天介紹的病毒是輸血傳播病毒(Transfusion Transmitted Virus、Torque Teno Virus、TTV)，它是細環(huán)病毒(Anellovirus)的代表，細環(huán)病毒又名指環(huán)病毒，因為Anello在拉丁語中有指環(huán)的意思。至此，單鏈DNA病毒自此告一段落。

簡介

? ? ? ?輸血傳播病毒(Transfusion Transmitted Virus、Torque Teno Virus、TTV)于1997 年被研究科學家T. Nishizawa首次在日本患者中發(fā)現(xiàn)。 該病毒非常普遍，即使在健康個體中也是如此——在一些國家高達100%，在英國和美國大約10%的獻血者中流行。雖然它本身似乎不會引起肝炎癥狀，但它經(jīng)常出現(xiàn)在肝病患者身上。在大多數(shù)情況下，TTV感染被認為是無癥狀的。

? ? ? ?TTV最初是在日本不明原因肝炎患者中發(fā)現(xiàn)的，在沒有證實病理學的各種人群中檢測到TTV，包括獻血者。這種新病毒最初是在1997年通過代表性差異分析(RDA)在一名日本輸血后肝炎患者(縮寫為T.T.)的血漿中發(fā)現(xiàn)的。500個核苷酸(nt)的序列(N22)首先被表征并進一步擴展到約3700 nt(TA278 克隆)。當時，序列分析表明TTV與細小病毒有關(guān)。1998年底，兩項獨立研究表明存在一個額外的約120 nt的富含GC的區(qū)域，這導致發(fā)現(xiàn)了TTV基因組(~3800 nt)的環(huán)狀性質(zhì)。 這一發(fā)現(xiàn)確定了TTV與圓環(huán)病毒(Circovirus)的關(guān)系

? ? ? ?最初，該病毒以患者的名字首字母縮寫TT命名為TTV。后來細環(huán)病毒(Torque Teno Virus)被采用，因為它保留了原始縮寫。

病毒的分布

? ? ? ?大量的流行病學研究允許明確指出該病毒在農(nóng)村和城市人口中的全球分布(非洲、北美和南美、亞洲、歐洲、大洋洲)。 盡管尚未顯示TTV 感染與給定病理之間的聯(lián)系，但提出了病毒載量與宿主免疫狀態(tài)之間存在關(guān)系的假設。 此外，盡管最初懷疑僅通過輸血傳播，病毒在人群中的全球分布及其在各種生物樣本(血漿、唾液、糞便等)中的檢測表明，存在多種傳播模式，以及特別是唾液飛沫的傳播。也有人提出X傳播。

? ? ? ?TTV病毒已在黑猩猩、猿類、非洲猴、樹鼩、雞、豬、牛、羊和狗中發(fā)現(xiàn)。 據(jù)報道，在豬中發(fā)現(xiàn)垂直傳播。

基因組

? ? ? ?TTV的基因組是一個反義、環(huán)狀單鏈DNA，長度約為3.8 kb；它是一種無包膜病毒，病毒粒子直徑約為40nm。雖然與圓環(huán)病毒(Circovirus)的成員有一些相似性，但它與任何已知病毒都缺乏序列同源性。因此，它被歸類為細環(huán)病毒(指環(huán)病毒、Anellovirus)。

? ? ? 它的基因組包含2個大的開放閱讀框，編碼770和202個氨基酸，以及幾個較小的ORF。 基因組區(qū)域-154/-76包含一個關(guān)鍵啟動子。

? ? ? ?分離株被分為五個主要進化枝，編號為1到 5。TTV 3還包括8個病毒株，稱為SENV-A 到H。

復制過程

? ? ? ?關(guān)于TTV的復制知之甚少，但根據(jù)動物圓環(huán)病毒(Circovirus)研究，雙鏈復制結(jié)構(gòu)似乎是必要的。 一些研究描述了雙鏈TTV DNA在各種組織和器官中的存在，表明在這些定位中存在活躍的復制。這些發(fā)現(xiàn)還最大限度地減少了TTV在肝臟疾病中的假設影響。

疾病

? ? ? ? 目前認為這些病毒不會引起人類疾病。 感染這些病毒往往會導致終生病毒血癥，它們與疾病的可能關(guān)聯(lián)仍在調(diào)查中。 高于平常的病毒載量與嚴重的特發(fā)性炎性肌病、癌癥和狼瘡有關(guān)。

TTV感染與肝炎

? ? ? ? 根據(jù)目前報道，與人類肝炎相關(guān)的肝炎病毒主要有甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(GBV-C)6種肝炎病毒，但是在除肝炎病毒及其他致病因素外，仍有部分肝炎病人病因仍然不明，1997年12月日本學者Nishizawa等報道了一種非甲-非庚型肝炎病毒，并將其命名為TTV病毒。1998年，漢家學者孟慶華等首次報道了帝都地區(qū)各型肝炎患者中TTV病毒感染檢測情況，在非甲-非庚型肝炎患者中TTV病毒陽性率48.0％(甲型肝炎19.0％，乙型肝炎25.0％，丙型肝炎11.1％)，其中在重型肝炎患者中TTV病毒感染陽性率極高，急性重型肝炎66.7％，慢性重型肝炎50.0％，隨后漢家學者對國內(nèi)多個省份的獻血者、肝炎患者等人群中的TTV病毒感染情況進行了流行病學調(diào)查以及病毒核酸序列分析。陳淑芬等對不同人群的TTV病毒DNA進行了檢查以及基因分型研究，結(jié)果顯示，TTV在肝硬化患者、丙型肝炎、急性甲型肝炎、慢性乙型肝炎、急性乙型肝炎、健康人群和乙肝疫苗接種者中感染率分別達到72.72％、60.71％、56.52％、48.00％、46.15％、44.21％和34.78％，其中肝硬化患者感染率明顯高于正常人群和乙肝疫苗接種者，也顯著高于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎患者。DeOliveira等對巴西肝損傷患者(非HBV、HCV患者)和健康的獻血人群的外周血細胞檢測TTVDNA，同時檢測尿素、肌酐、磷酸酶、ALT、AST等指標，結(jié)果顯示肝損傷患者的TTV病毒DNA陽性率為31.48%，而健康獻血人群僅為5.26%。此外Asim對印度北方地區(qū)的急性病毒性肝炎患者(AVH)，暴發(fā)性肝衰竭患者(FHF)，慢性活動性肝炎患者(CAH)以及肝硬化患者(LC)使用TTV病毒N22和UTR區(qū)的引物進行擴增和序列分析，結(jié)果顯示在TTV在AVH、FHF、CAH和LC中的陽性率分別為73.6%、59.2%、21.5%和29.1%，其中TTV病毒G1型為印度北方地區(qū)肝病患者中主要流行的基因型。TTV病毒最早作為一種嗜肝病毒進入人們的視野，大量的流行病學調(diào)查證實了TTV病毒在急性重癥肝炎患者中的高檢出率，這使其成為除非甲～非庚型肝炎病毒之外的另一種導致重癥肝炎和促進肝功能衰竭的重要因素。

TTV感染與肝癌

? ? ? ?原發(fā)性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma，PHC)是人類最常見的惡性腫瘤之一，其中乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是PHC的主要危險因素。曾文鋌等對82例PHC病人進行病HBV、HCV和TTV病毒檢測，結(jié)果顯示在PHC患者中HBV感染率為82.9%，TTV的感染率26.8%，其中在14例HBV陰性的PHC患者中，HCV與TTV的感染率分別21.4%和35.7%，結(jié)果分析TTV可能是百越地區(qū)PHC的一個重要的致病因子。侯曉娜等的實驗再次驗證了TTV在原發(fā)性肝癌患者中的高檢出率，推測TTV是原發(fā)性肝癌的一個重要致病因子。此外，李國堅等對廣西肝癌高發(fā)區(qū)中的肝癌高發(fā)家庭成員進行TTVDNA、HBVDNA和HCVRNA檢測，結(jié)果顯示：TTVDNA在原發(fā)性肝癌高發(fā)家庭成員組中的陽性率高于非癌家庭成員組，陽性率分別為33.0%和21.0%，TTV感染及復制與原發(fā)性肝癌家庭聚集性存在一定的相關(guān)關(guān)系。國外學者Hafez等對埃及Qaluobia地區(qū)的肝細胞癌(hepato cellular carcinoma，HCC)患者的TTV流行情況進行調(diào)查，Qaluobia地區(qū)是埃及著名的肝病和肝癌高發(fā)區(qū)，檢測結(jié)果顯示在HCC、肝硬化(liver cirrhosis，LC)和健康人群中，TTV的感染率為46.7%、40%和36.7%。導致肝癌的因素是復雜多樣的，其中HBV和HCV是公認的致病因素，隨著TTV病毒感染與肝癌相關(guān)性的報道在世界各地不斷出現(xiàn)，TTV病毒在肝臟中的致病性值得進一步研究。

TTV感染與傳染性胃腸炎

? ? ? ? 初步研究結(jié)果顯示，除了輸血途徑傳播外，消化道傳播也是TTV病毒的重要傳播方式，漢家學者駱抗先等報道了一種新型腸傳性病毒性肝炎，發(fā)病病人的臨床癥狀輕微，以單項ALT增高為主要特征，部分病人血小板輕微降低，病理學表現(xiàn)為肝臟匯管區(qū)炎癥。作者根據(jù)TTV病毒的序列設計了4對引物，用nPCR檢測血清和糞便中的病毒基因片段，全部符合TTV病毒的分子大小，是與TTV相同的一種病毒，根據(jù)此種病毒的生物學特性，歸屬于腸傳型肝炎病毒的類型。英國學者Braham等首先對胃腸炎患者的糞便樣品進行病毒濃縮和純化，然后使用序列非依賴性單引物擴增法進行擴增，結(jié)果顯示通過“基因移動”(genomewalking)的方法可以獲得TTV病毒的全基因序列3260bp，系統(tǒng)進化樹研究顯示屬于分離株屬于G3型，與TTV病毒SAa-01株有85%的相似性。巴西學者Pinho-Nascimento等對135名巴西胃腸炎患者的糞便樣品進行TTV病毒DNA檢測，結(jié)果顯示樣品陽性率高達91.1%，其中，G1-5型的陽性率分別為27.4%、20.0%、42.2%、21.5%和24.4%，其中兩種及以上基因型的混合感染率高達38.5%。

TTV感染與女性公瑾疾病

? ? ? ?女性的XXX是病原體侵入機體的一個重要門戶，公瑾疾病如公瑾炎、公瑾糜爛、公瑾癌等是困擾女性健康的重要疾病，分娩、流產(chǎn)、機械性刺激以及性生活損傷均可造成病原體侵入而引起感染，人乳頭瘤病毒(Human Papilloma Virus，HPV)是公認的導致女性公瑾疾病的重要病原，除此之外，TTV病毒的感染在公瑾疾病中的高檢出率也逐漸引起人們重視。漢家學者鄭美云等使用巢式聚合酶鏈反應方法(nPCR)對浙江沿海地區(qū)人群TTV與HPV混合感染狀況進行檢測，結(jié)果顯示TTV病毒在健康女性公瑾抹片的檢出率52.7%，在血清樣本的檢出率50.0%。在患有公瑾疾病婦女細胞中TTV DNA檢出率高于健康體檢組，TTV DNA在患者血清樣本中檢出率51%。TTV病毒滴度在公瑾細胞中高于平行樣本血清中10~1000倍，由此可見TTV病毒可以通過性傳播的途徑感染人群，并在女性生殖道內(nèi)增殖。

TTV感染與輸血性疾病

? ? ? ? 血液制品是一類其他藥物所不能替代的特殊藥品，臨床上廣泛使用的各種血液制品，如白蛋白、免疫球蛋白、紅細胞、血小板以及各種凝血因子制劑等，都是預防疾病、救死扶傷必不可少的重要生物制品，其發(fā)揮著其他藥物所不能替代的作用。TTV病毒又稱為輸血傳播病毒(TTV)，血液傳播是其重要的傳播途徑，因此確定血庫及血液制品中的TTV感染情況具有重要的臨床意義。地中海貧血(Thalassemia)是一種遺傳性溶血性貧血，臨床表現(xiàn)為慢性進行性溶血性貧血，地中海貧血癥患者一般需要接受輸血療法，由于TTV在獻血人群中的高感染率，地中海貧血癥患者也成為受TTV病毒威脅的高危人群，加拿大學者Hu等使用PCR結(jié)合DNA測序的方法檢測了幾百位地中海貧血患者的TTV感染情況，結(jié)果顯示2~20歲患者的TTV陽性率為90%，TTV感染陽性患者的AST與ALT出現(xiàn)異常變化，其中在TTV陽性患者和TTV-HCV共同感染患者中，鐵蛋白含量異常升高(﹥3000ng／ml)，同時在TTV多種基因型感染的患者體內(nèi)都出現(xiàn)了AST和ALT的異常升高。研究結(jié)果顯示，長期與持續(xù)的暴露在輸血性療法的地中海貧血癥患者是TTV感染的高危人群，在治療的同時可引起肝臟指標的異常和肝臟功能的損傷。巴西學者De Castro Amarante等對巴西南部地區(qū)的獻血人群以及多種輸血病人進行TTV檢測及基因型分析，結(jié)果顯示，在獻血人群、凝血障礙病人和血紅蛋白病病人的TTV DNA的檢出率分別為11.9%、46.2%和31.8%，在對ORF-1區(qū)域的擴增片段進行系統(tǒng)進化樹分析后，認為G1型為主要的感染類型，該研究為TTV病毒的血液途徑傳播提供了充分的依據(jù)。

TTV感染與結(jié)腸癌

? ? ? ? 結(jié)腸癌是發(fā)生于結(jié)腸部位的常見的消化道惡性腫瘤，占胃腸道腫瘤的第3位。好發(fā)部位為直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處，雖然遺傳因素和環(huán)境因素在結(jié)腸癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，但是近期報道顯示，在結(jié)腸癌患者的癌組織中檢測和分離到TTV病毒，德國學者deVilliers等使用PCR方法檢測了82位結(jié)腸癌患者的腫瘤組織標本和正常的結(jié)腸黏膜，結(jié)果顯示TTV感染陽性率高達87.8%和74.4%，遠遠高于健康對照組。此研究雖然沒有為TTV感染與結(jié)腸癌的關(guān)系提供直接證據(jù)，但是確切的證實了TTV病毒在結(jié)腸癌中的高檢出率。

? ? ? ?下期介紹的是，由擬逆轉(zhuǎn)錄病毒進化而來的另一個分支——雙鏈DNA病毒。敬請期待！