Orna Therapeutics5月15日至19日在波士頓舉行的PEGS上發(fā)表兩篇演講，并在5月16日至20日在洛杉磯舉行的ASGCT年會上發(fā)表一篇海報(bào)演講。Orna Therapeutics開創(chuàng)了一種新的工程化環(huán)狀RNA(oRNA)療法的研究類別，此次演講公布了正在開發(fā)的原位CAR項(xiàng)目ORN-101的臨床前結(jié)果，以及有關(guān)其平臺的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。

Orna的環(huán)狀RNA(oRNA)和LNP遞送技術(shù)，通過FoRCE?優(yōu)化技術(shù)的整合和增強(qiáng)，創(chuàng)造了一種新的模式，在免疫腫瘤學(xué)中具有潛在的顛覆性應(yīng)用。ORN-101目前正在開發(fā)用于B細(xì)胞惡性腫瘤的治療，在優(yōu)化IRES表達(dá)后，其效力提高了20倍以上。

Orna公司首席科學(xué)官Robert Mabry博士說:

“我們正在為RNA療法的進(jìn)步鋪平道路，使其超越傳染病，用于治療癌癥和遺傳疾病?！?/p>

“我們的ORN-101項(xiàng)目展示了我們平臺的優(yōu)勢，即創(chuàng)造一種改變模式的治療方法，其具有我們認(rèn)為對患者最重要的特點(diǎn)，包括從診斷到治療的快速時間，低劑量的強(qiáng)表達(dá)和腫瘤殺傷能力，以及不需要標(biāo)準(zhǔn)工程細(xì)胞療法通常需要的苛刻的化療淋巴消耗方案?！?/p>

PEGS會議

Part.01

演講題目:合成環(huán)狀RNA作為一種新的治療方式

主講人兼主席:Nelson Chau博士，平臺高級副總裁

會議主題:創(chuàng)新RNA療法

時間:美國東部時間5月16日星期二下午4:30

摘要：

Orna開發(fā)了一種高效的環(huán)化工藝，用于生成大量的純化環(huán)狀RNA（oRNA）。在沒有修飾的核苷酸的情況下，通過體外和體內(nèi)評估，證明了oRNA的免疫靜止性。我們提出了使用新型可離子化脂質(zhì)來生成脂質(zhì)納米顆粒的病例研究，以系統(tǒng)地提供用于腫瘤(原位CAR)和蛋白質(zhì)替代的RNA療法。

Part.02

演講題目:使用oRNA的原位CAR治療

主講人:Amy Becker博士，免疫學(xué)負(fù)責(zé)人

會議主題:細(xì)胞重編程，增加特異性

時間:美國東部時間5月18日星期四下午1:50

摘要：

我們開發(fā)了一種新型的合成環(huán)狀編碼RNA平臺(oRNA技術(shù))，與mRNA相比，該技術(shù)在生產(chǎn)、表達(dá)和配方方面均有顯著改進(jìn)。鑒于CAR T細(xì)胞療法取得的成功和仍然存在的挑戰(zhàn)，我們將oRNA技術(shù)與新型免疫性LNPs相結(jié)合，創(chuàng)建了一種現(xiàn)成的“自體”原位CAR(isCAR)療法，該療法可有效地將抗cd19 CAR遞送至免疫細(xì)胞，并在體內(nèi)消退腫瘤。

ASGCT會議

演講題目:使用oRNA脂質(zhì)納米顆粒原位CAR治療體內(nèi)腫瘤

主講人:Akinola Emmanuel博士，首席科學(xué)家

報(bào)告時間:5月18日星期四，太平洋時間下午12-2點(diǎn)

摘要編號:1119

摘要：

LNP介導(dǎo)的長編碼RNA遞送技術(shù)已經(jīng)在疫苗和基因編輯方面得到了臨床驗(yàn)證。我們一直在開發(fā)一種新型的合成環(huán)狀編碼RNA平臺(oRNA技術(shù))。與mRNA相比，oRNA技術(shù)平臺在生產(chǎn)、表達(dá)和配方方面有顯著改善。由于缺乏mRNA的帽狀結(jié)構(gòu)，我們的oRNA技術(shù)使用一個基于IRES元件的專有序列來啟動靶細(xì)胞中的蛋白質(zhì)翻譯。同時，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法）在治療血液惡性腫瘤方面取得了巨大的成功，但是在制備工藝、安全性和療效方面仍然具有很大挑戰(zhàn)。

我們已經(jīng)將oRNA技術(shù)與新型的免疫性LNPs相結(jié)合，通過結(jié)合現(xiàn)有的“自體”CAR療法(isCAR?)來應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。我們的免疫性LNPs在脾臟中有優(yōu)先的生物分布，并在多個免疫細(xì)胞亞群（包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）中檢測到oRNA報(bào)告表達(dá)。對免疫細(xì)胞的遞送在小鼠、大鼠和非人類靈長類動物中都得到了保留。在體外，與對照組相比，表達(dá)抗人CD19 CAR oRNA的擴(kuò)增人T細(xì)胞顯示出強(qiáng)效且持續(xù)的細(xì)胞毒性，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。為了最大限度地提高蛋白質(zhì)的表達(dá)，我們開發(fā)了FoRCE（Formulated oRNA Cell-based Evaluation）平臺：這是一個強(qiáng)大的高通量平臺，能夠進(jìn)行平行陣列合成、純化、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配制和基于細(xì)胞的oRNA篩選。我們將FoRCE應(yīng)用于從病毒基因組中提取的約3000個含有UTR的獨(dú)特oRNA，并發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個驅(qū)動不同組織的原代人類細(xì)胞中合成oRNA翻譯的IRES。與修飾的mRNA和早期的IRES相比，從這一篩選中選出的IRES在原代人類T細(xì)胞中驅(qū)動高水平的CAR表達(dá)和細(xì)胞毒性有顯著提高。在人類PBMC移植的NALM6腫瘤小鼠模型中，優(yōu)化IRES和編碼序列后可使相應(yīng)的LNP-oRNA治療小鼠的療效增加了20倍。優(yōu)化后的LNP-oCAR能夠以臨床相關(guān)劑量水平每周給藥，可在多個PBMC供者中產(chǎn)生良好的耐受性和穩(wěn)健性以及可重復(fù)的療效。腫瘤消退具有劑量依賴性，而oRNA支持的isCAR療法有望成為一種瞬時的、可重復(fù)劑量的、可擴(kuò)展的免疫細(xì)胞療法，而不需要在治療癌癥時進(jìn)行免疫耗竭。

“關(guān)于ORN-101

ORN-101是Orna的主導(dǎo)項(xiàng)目，是一種原位CAR療法，旨在改變患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞。它包括將oRNA分子封裝在專有的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)配方中，這種易于重復(fù)使用的格式可以避免患者的淋巴細(xì)胞耗竭，并實(shí)現(xiàn)可靠的劑量控制，克服現(xiàn)有體外CAR-T療法的障礙而不影響療效。臨床前數(shù)據(jù)顯示，在動物模型中腫瘤被抑制和根除，這表明基于oRNA-LNP的癌癥療法最終有可能超過細(xì)胞療法。

“關(guān)于Orna Therapeutics

Orna成立于2019年，基于麻省理工學(xué)院的突破性研究，由MPM Capital及其附屬公司BioImpact Capital建立。Orna Therapeutics正在重塑RNA療法，以打開治療可能性的新世界。Orna的環(huán)狀RNA(oRNA)是通過工程線性RNA的自環(huán)化一步產(chǎn)生的。在這種形式下，oRNA與傳統(tǒng)的線性mRNA療法相比具有無可比擬的優(yōu)勢，包括簡化生產(chǎn)、增加蛋白質(zhì)表達(dá)、更容易被包封成脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)和免疫抑制。oRNA專有的LNPs將oRNA輸送到身體的特定部位，如免疫細(xì)胞。