1982年，Whitlock通過長期的研究工作建立了骨髓長期培養(yǎng)系統(tǒng)（LTBMC），為人們對B細胞前體細胞的增殖和分化進行深入的研究提供了可能。由于B細胞前體細胞的生長對于細胞基質有嚴格的依賴性，研究者們推測骨髓基質細胞可能分泌一種B細胞前體細胞的生長刺激因子；直到1988年，Namen等應用LTBMC獲得一株SV40病毒轉染的骨髓基質細胞株（bone marrow stromal cell line)IXN/A6，發(fā)現其能分泌一種前B細胞刺激因子，起初命名為淋巴細胞生長素（Lymphopoietin-1，LP-1），或小鼠前B細胞生長因子（Murine pre-B cell growth factor)，但后來業(yè)界將其統(tǒng)一命名為IL-7。

IL-7生物學作用

IL-7（白細胞介素-7）是一種在淋巴細胞分化、增殖和存活中起重要作用的細胞因子，也是IL-2超家族的成員之一。它由胸腺、骨髓和腸的基質上皮細胞分泌產生，并通過由IL-7rα/CD 127和普通γ鏈組成的受體異二聚體復合物（Il-7R）發(fā)出信號。

IL-7具有多種生物學活性，通過與Il-7R結合從而影響各種類型的細胞。其中IL-7R的γ鏈與IL-2、IL-4、IL-9、IL-15和IL-21等多種白介素的受體共享，并在各種細胞中表達[1]。隨著后續(xù)研究工作的深入，研究者們發(fā)現IL-7在許多免疫細胞的發(fā)育和維持中起著不可或缺的作用。

NK細胞發(fā)揮作用

IL-7是NK細胞增殖和促進其分化成熟、發(fā)揮細胞毒性的重要調節(jié)因子，在體外培養(yǎng)中可以刺激NK細胞的增殖和活性，IL-7誘導培養(yǎng)的NK細胞在數量上與IL-2沒有明顯差異；IL-7或IL-7R的缺失可導致免疫細胞發(fā)育嚴重受損，尤其是B淋巴細胞。

IL-7介導的信號通路[1]

T細胞發(fā)揮作用

幾乎所有T細胞亞群的維持和存活都需要IL-7的存在。Patel等曾報道了IL-7和前T細胞受體（pre-TCR）在成人T淋巴細胞從造血祖細胞中分化和成熟的過程中發(fā)揮著重要的作用[1]。IL-7通過調節(jié)T細胞內在的凋亡通路，從而影響著T細胞的存活。在T細胞激活且發(fā)揮功能后，IL-7Rα開始呈現表達缺失，不受TCR信號的負調節(jié)作用，其目的是避免過多活化T細胞存活，從而引起自身免疫性疾病的發(fā)生，具體機制為：外周IL-7R的表達依賴于Foxo1信號的刺激。TCR或IL-2信號通過PI3K-AKT信號通路負調控Foxo1，但是部分效應T細胞在執(zhí)行完任務后，會變成記憶T細胞，長期存活于人體，在后續(xù)的發(fā)育中，有可能發(fā)生IL-7Rα的重新表達。

樹突狀細胞發(fā)揮作用

IL-7R在樹突細胞和單核細胞上均表達，且似乎在多個造血譜系中起作用[2]。在橋接固有免疫和適應性免疫過程的樹突細胞中，IL-7R對其起免疫調節(jié)作用，Jak-Stat和PI3K Akt 信號通路均通過IL-7與IL-7R的結合而被激活[3]。這些途徑包括信號串擾、共有相互作用結構域、反饋環(huán)、整合的基因調節(jié)、多聚化及配體競爭等多個環(huán)節(jié)。IL-7信號傳導的一些靶標，包括Bcl2和Pyk2，這將有助于細胞的存活。

多能干細胞發(fā)揮作用

IL-7對免疫細胞的活性發(fā)揮有著重要的作用。是一種對T、B、NK細胞的生長、存活及分化有重要作用的細胞因子。有小鼠基因敲除的相關研究表明，IL-7在淋巴細胞的生存中起著至關重要的作用，是一種對淋巴細胞分化、增殖、活化等過程維持平衡的重要刺激因子。El-Kassar等闡述了IL-7能一直對Notch-1信號通路（在多種細胞特化中起關鍵作用的信號途徑）產生影響，并且影響胸腺組織中T-B淋巴細胞系的平衡[4]。IL-7和肝細胞生長因子（HGF）形成的異二聚體是前祖B細胞生長刺激因子，也能有效刺激多能干細胞（IPS）向淋巴系祖細胞分化。

IL-7的臨床應用研究

在臨床上，異常增高或不受控制的IL-7和IL-7R水平，會引起免疫病理學的改變，也是導致自身免疫性疾病發(fā)生的重要因素。目前已經發(fā)現IL-7與自身免疫性糖尿病，類風濕關節(jié)炎，強直性脊柱炎，炎癥性腸炎病等有著緊密的關聯。
在抗腫瘤方面，IL-7是增加細胞毒性CD8+T淋巴細胞的最有效的細胞因子，它對膠質瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌和膠質母細胞瘤等腫瘤均有一定的抑制作用。然而，也有一些研究表明IL-7也可能有促腫瘤作用，尤其是在實體瘤方面。因此，現今關于IL-7在腫瘤發(fā)病機制中的作用是備受爭議的。

最新研究（一）

今年，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院/國家轉化醫(yī)學研究中心醫(yī)學基因組學國家重點實驗室團隊在《Scientific Reports》期刊上發(fā)表了文章“Transgenic expression of IL-7 regulates CAR-T cell metabolism and enhances in vivo persistence against tumor cells”[5]，該項研究工作表明：IL-7將CAR-T細胞維持在分化程度較低的T細胞狀態(tài)，調節(jié)不同的代謝活動，防止CAR-T細胞耗竭，這可能是CAR-T細胞長達數年維持其代謝適應性和抗腫瘤反應的關鍵。

最新研究（二）

2021年3月，《Science Signaling》期刊上發(fā)表了土耳其比爾肯大學Caglar Cekic等人的研究結論[6]，他們發(fā)現IL-7通過阻斷腺苷通路的免疫抑制效應保護CD8 +T細胞，促進其對腫瘤細胞的持續(xù)性殺傷。

最新研究（三）

2021年，一篇以“IL-7 coupled with IL-12 increases intratumoral T cell clonality, leading to complete regression of nonimmunogenic tumors”為題的科研工作發(fā)表在《Cancer Immunology ,Immunotherapy 》期刊上發(fā)表[7]。該項研究結果表明，IL-7和IL-12的瘤內雙表達與IL-12單獨表達相比，增加了免疫原性差的腫瘤中CD8+ T細胞的浸潤。IL-7與IL-12結合后，盡管T細胞被活化，但并沒有增加CD8+ T細胞耗竭的比例，因此研究者認為IL-7有助于維持T細胞在腫瘤微環(huán)境中的狀態(tài)。

討論：一些科研工作的結果表明，IL-7還可以促進干細胞移植和腫瘤患者化療后的免疫重建。然而，目前呈現在臨床治療的根本現狀是IL-7帶來的免疫學效應能否轉化為降低患者死亡率和發(fā)病率的關鍵，尚不明朗！這也是目前IL-7在臨床應用領域面臨的最大障礙和挑戰(zhàn)。在不久的將來，希望能在千萬科研工作者的努力下，IL-7在免疫細胞治療領域可以真正惠及患者，給予腫瘤患者的康復帶來新的曙光！

同立海源IL-7產品

產品優(yōu)勢：

HEK293細胞表達、GMP級生產

高純度、高活性、高穩(wěn)定性

ISO13485、ISO9001質量體系認證

數據測試：

重組人IL-7蛋白（GMP-TL506）對PHA活化的PBMC細胞

增殖活性EC50為1.716ng/ml。

參考文獻：

[1]Patel ES,Okada S,Hachey K,et al.Ragulation of in vitro human T cell development through interleukin-7 deprivation and anti-CD3 stimulation.BMC Immunol,2012,13(1):46.

[2]Barata, Durum and Seddon, Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease. Nature Immunology, 2019.

[3]Juan Huang,Zhiyao Long,Renyong Jia,et al,The broad immunomodulatory effects of IL-7 and its application in vaccines.?Immunology,doi: 10.3389,2021.680442.

[4]El-Kassar N,Flomerfelt FA,Choudhury B,et al.High levels of IL-7 cause dysregulation of thymocyte development.Int Immunol,2012,24(10):661-671.

[5]Li, L., Li, Q., Yan, ZX.?et al.?Transgenic expression of IL-7 regulates CAR-T cell metabolism and enhances in vivo persistence against tumor cells.?Sci Rep?12,?12506 (2022).

[6]Altay Koyas,Suat Tucer,et,al.?Interleukin-7 protects CD8+ T cells from adenosine-mediated immunosuppression.DOI:10.1126/scisignal.abb1269.

[7]Tasaki, M., Yamashita, M., Arai, Y. et al. IL-7 coupled with IL-12 increases intratumoral T cell clonality, leading to complete regression of non-immunogenic tumors. Cancer Immunol Immunother(2021).

關于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立十余年專注細胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學提供可靠的產品與服務。產品涉及真核重組蛋白、細胞分選試劑、無血清培養(yǎng)基、細胞培養(yǎng)試劑盒、工具酶。為細胞和基因治療、mRNA開發(fā)、抗體藥物開發(fā)、細胞儲存等生物制藥和IVD領域提供核心原料試劑與服務。

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