今天給同學(xué)們分享一篇雙硫死亡+分型+預(yù)后模型的生信文章“Identification of disulfidptosis related subtypes, characterization of tumor microenvironment infiltration, and development of DRG prognostic prediction model in RCC, in which MSH3 is a key gene during disulfidptosis”，這篇文章于2023年6月23日發(fā)表在Front Immunol期刊上，影響因子為8.786。

腎細(xì)胞癌（RCC）是全球最常見的腎癌亞型，在泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤中排名第二。RCC的特點是無癥狀、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、易轉(zhuǎn)移和易于產(chǎn)生治療耐受性。這使得許多RCC患者在診斷時已經(jīng)晚期，預(yù)后通常較差。幸運的是，隨著全球醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展，治療RCC的療效顯著提高。然而，RCC患者的總體5年生存率（OS）仍然不理想。更糟糕的是，即使接受手術(shù)治療的RCC患者也可能在手術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。一些文獻(xiàn)表明，轉(zhuǎn)移性RCC患者的5年生存率甚至低于10%。因此，迫切需要找到能夠有效預(yù)測RCC患者預(yù)后并為RCC治療提供新的治療見解的新的預(yù)后生物標(biāo)志物。

1. 24個DRGs在RCC中的差異表達(dá)和預(yù)后價值

作者調(diào)查了541例RCC患者和72例從TCGA-KIRC數(shù)據(jù)集中獲取的正常人腎組織中24個DRG的表達(dá)水平，結(jié)果顯示大多數(shù)24個DRG在腫瘤組和正常組之間表達(dá)差異顯著（圖1A）。對RCC中的24個DRG進(jìn)行了Kaplan-Meier生存分析，發(fā)現(xiàn)其中21個與RCC患者的OS密切相關(guān)，作者只展示了其中的15個（圖1B-P）。ACTN4、FLNA、FLNB、LRPPRC、MYH9、MYH10、NCKAP1、NDUFS1、NUBPL、OXSM和TLN1在高表達(dá)患者中具有更好的OS，相反，ACTB、CAPZB、GYS1和SLC7A11高表達(dá)患者的OS較差。

圖1 TCGA-KIRC數(shù)據(jù)集中24個DRG的表達(dá)水平和Kaplan-Meier生存分析

2. 鑒定腎癌中的雙硫死亡異常亞型和遺傳亞型

根據(jù)TCGA-KIRC和GSE29609數(shù)據(jù)集中571個RCC樣本的DRGs表達(dá)水平，進(jìn)行雙硫死亡型分型。共識累積分布函數(shù)（consensus CDF）圖顯示了在不同聚類數(shù)κ下的CDF分布。當(dāng)κ=3時，CDF分布較為平坦且接近最大值，而在κ=4時，CDF曲線下的面積相對較不明顯。因此，作者選擇了κ=3時的聚類結(jié)果（圖2A），并將樣本分為三個雙硫死亡型亞型（圖2C）。PCA結(jié)果顯示這三個亞型有明顯差異（圖2E）。通過limma軟件包鑒定出了這三個亞型之間的1566個差異表達(dá)基因（DEGs）（圖3A），然后根據(jù)DEGs的表達(dá)水平對571個RCC進(jìn)行了基因分型，CDF分布和Delta面積圖的結(jié)果表明在κ=3時獲得了最佳的聚類結(jié)果（圖2B）。三個遺傳亞型的一致性矩陣（圖2D）和PCA結(jié)果（圖2F）顯示了良好的區(qū)分度。生存分析結(jié)果顯示，雙硫死亡亞型中最長的OS是亞型A（n=185），其次是亞型C（n=251），最差的是亞型B（n=135）（圖2G）。而在基因型中，最差的OS是亞型C（n=90），其次是亞型B（n=266），最好的是亞型A（n=215）（圖2H）。根據(jù)CIBERSORT方法的結(jié)果，三種雙硫死亡亞型之間的免疫細(xì)胞浸潤存在顯著差異（圖2I）。激活的B細(xì)胞、激活的CD4 T細(xì)胞、激活的CD8 T細(xì)胞、激活的樹突狀細(xì)胞、CD56明亮的自然殺傷細(xì)胞、CD56暗的自然殺傷細(xì)胞、γδT細(xì)胞、未成熟的B細(xì)胞、MDSC、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、T輔助細(xì)胞、T輔助細(xì)胞1型、T輔助細(xì)胞2型在A亞型中浸潤水平最高，嗜酸性粒細(xì)胞、未成熟的樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞在C亞型中浸潤水平最高，而中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞在B亞型中浸潤水平最高。此外，作者還對三種基因型之間的DRG表達(dá)水平進(jìn)行了差異分析，結(jié)果顯示21個DRG在這三種遺傳亞型之間表達(dá)差異顯著（圖2J）。

圖2 RCC亞型的測定和相關(guān)性分析

圖3 基于差異表達(dá)基因（DEGs）的功能富集分析和DRG預(yù)測模型構(gòu)建

3. 基于與亞型相關(guān)的差異表達(dá)基因（DEGs）構(gòu)建預(yù)測風(fēng)險模型

如圖3A所示，通過交集三個亞型的差異基因集，獲得了1566個差異表達(dá)基因（DEGs）。然后，作者對這1566個DEGs進(jìn)行了GO分析（圖3B）和KEGG分析（圖3C）。蛋白酶體介導(dǎo)的泛素依賴性蛋白降解過程、調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架組織、肌動蛋白聚合或解聚、正調(diào)控WNT信號通路以及硫化合物生物合成過程是生物學(xué)過程（BP）方面的主要富集項。泛素連接酶復(fù)合物、肌動蛋白絲、肌動蛋白肌肉、皮質(zhì)細(xì)胞骨架以及蛋白酶體復(fù)合物是細(xì)胞組分（CC）方面的主要富集項。肌動蛋白結(jié)合、Ras GTP酶結(jié)合、泛素樣蛋白轉(zhuǎn)移酶活性、蛋白結(jié)合、橋接以及NADP結(jié)合是分子功能（MF）方面的主要富集項。調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架、MAPK信號通路、癌癥中的蛋白聚糖、泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解、鞘脂信號通路、癌癥中的膽堿代謝、NF-kappa B信號通路、Th1和Th2細(xì)胞分化、PD-L1表達(dá)和PD-1檢查點通路以及多種物種的凋亡是KEGG通路方面的主要富集項。然后，通過R軟件的Caret包，將571個樣本隨機(jī)分為訓(xùn)練組（n=285）和測試組（n=286）。通過對1566個差異表達(dá)基因進(jìn)行單變量Cox回歸分析，篩選出1187個與生存期相關(guān)的基因。隨后，作者對1187個與OS相關(guān)的基因進(jìn)行了LASSO Cox回歸分析（圖3D，E），最終確定了五個基因來構(gòu)建DRG風(fēng)險模型。

每個隊列根據(jù)中位數(shù)風(fēng)險評分被分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組。兩組之間24個DRG的表達(dá)水平差異分析顯示，在高風(fēng)險組和低風(fēng)險組之間有19個DRG的表達(dá)存在差異（圖3F）。生存分析結(jié)果顯示，高DRG風(fēng)險組的RCC患者的總生存期比低DRG風(fēng)險組的患者更差，無論是在訓(xùn)練隊列還是測試隊列中（圖3G，H）。這些結(jié)果表明，DRG風(fēng)險模型和與之相關(guān)的基因是RCC患者的關(guān)鍵預(yù)后標(biāo)志物。

4. 臨床特征、生存狀況和風(fēng)險評分之間的相關(guān)性分析

風(fēng)險曲線和生存狀態(tài)圖的結(jié)果顯示，患者的生存狀態(tài)與風(fēng)險評分之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性，并且在訓(xùn)練隊列（圖4A）和測試隊列（圖4B）中，高風(fēng)險組和低風(fēng)險組之間的五個模型基因的差異表達(dá)保持一致。隨時間變化的ROC曲線顯示，DRG風(fēng)險模型在預(yù)測訓(xùn)練隊列（圖4C）和測試隊列（圖4F）的1年、3年和5年生存率方面具有良好的準(zhǔn)確性。PCA結(jié)果顯示，與直接用于區(qū)分RCC樣本的24個DRG相比（圖4D），作者的DRG風(fēng)險模型能夠準(zhǔn)確區(qū)分高風(fēng)險組和低風(fēng)險組的RCC樣本（圖4G）。此外，作者還研究了風(fēng)險評分與臨床特征的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床特征，結(jié)果顯示晚期RCC患者的風(fēng)險評分較高（圖4E）?；赥CGA數(shù)據(jù)庫的全癌癥文件預(yù)測患者的PFS的結(jié)果顯示，高風(fēng)險組的患者PFS較差（圖4H）。對于上述結(jié)果，作者得出結(jié)論：在組織學(xué)分級、病理分期和預(yù)后方面，DRG風(fēng)險評分與RCC患者之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

圖4 生存狀態(tài)、DRG評分和臨床特征之間的相關(guān)性分析結(jié)果

5. 評估預(yù)測效果，并進(jìn)行獨立預(yù)后分析

根據(jù)獲得的臨床數(shù)據(jù)文件和風(fēng)險文件，作者通過R軟件的rms包繪制了一個諾莫圖，用于預(yù)測患者在1年、3年和5年的存活可能性（圖5A）。校準(zhǔn)圖和ROC曲線的結(jié)果顯示，該諾莫圖在預(yù)測存活方面達(dá)到了令人滿意的準(zhǔn)確性（圖5B、C）。DCA決策曲線的結(jié)果顯示，該諾莫圖在預(yù)測患者5年存活可能性方面最為有效（圖5D-F）。隨后，作者將風(fēng)險評分與臨床特征結(jié)合進(jìn)行了單變量和多變量Cox回歸分析，結(jié)果顯示，基于五個基因的風(fēng)險模型、年齡、組織學(xué)分級和病理分期均為獨立的預(yù)后因素（圖5G、H）。

圖5 風(fēng)險評分的標(biāo)尺制定和獨立預(yù)后分析的發(fā)展

6. 基于DRG風(fēng)險評分的免疫景觀和免疫治療敏感性

根據(jù)CIBERSROT算法顯示的DRG風(fēng)險評分與免疫細(xì)胞浸潤之間的相關(guān)性，作者僅選擇了十種類型的免疫細(xì)胞，并且結(jié)果顯示DRG風(fēng)險評分與B細(xì)胞記憶、活化NK細(xì)胞、漿細(xì)胞、活化T細(xì)胞CD4記憶、T細(xì)胞CD8、濾泡輔助T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）呈正相關(guān)，與M2巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、γδT細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)（圖6A）。這五個模型基因也與免疫細(xì)胞浸潤呈強(qiáng)相關(guān)（圖6B）。免疫功能富集分析結(jié)果顯示，高風(fēng)險組富集在CCR、細(xì)胞溶解活性、促炎、副炎癥、T細(xì)胞共刺激和I型干擾素反應(yīng)上，而低風(fēng)險組富集在MHC-I類和II型干擾素反應(yīng)上（圖6C）。TIDE評分評估顯示高風(fēng)險組更有可能發(fā)生免疫逃逸，表明患者更不可能從免疫療法中獲益（圖6D）。TME評分結(jié)果顯示，高風(fēng)險組和低風(fēng)險組之間的免疫細(xì)胞評分和綜合評分存在顯著差異，而基質(zhì)細(xì)胞評分則沒有顯著差異（圖6E）。

圖6 與風(fēng)險評分相關(guān)的腫瘤微環(huán)境浸潤結(jié)果、免疫功能分析結(jié)果和TIDE評分結(jié)果

7. 分型結(jié)果、體細(xì)胞突變、危險組和功能富集分析之間的關(guān)系

桑基圖顯示了基于三種殘疾表型、三種基因型和DRG風(fēng)險亞組的患者比例（圖7A）。不同的亞型有不同的風(fēng)險評分。在不利的分類中，B型的風(fēng)險評分最高，其次是C型，最后是A型（圖7B）。在基因分型中，C基因型的風(fēng)險評分最高，其次是B基因型，最后是A基因型（圖7C）。這與基于分類的生存分析的先前結(jié)果一致，即分類的風(fēng)險評分越高，預(yù)后越差。體細(xì)胞突變分布的瀑布圖顯示，在兩個風(fēng)險組中變化最大的十個基因是VHL、PBRM1、TTN、SETD2、BAP1、MTOR、MUC16、KDM5C、DNAH9和LRP2。在高DRG組（圖7E）中，最常突變的基因是VHL（42%）、PBRM1（33%）、TTN（16%）、SETD2（16%）、BAP1（12%）和MTOR（10%）。在低DRG組（圖7F）中，最常突變的基因是VHL（41%）、PBRM1（39%）和TTN（15%）。同時，高風(fēng)險組和低風(fēng)險組之間的腫瘤突變負(fù)荷存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，高風(fēng)險組的腫瘤突變負(fù)荷高于低風(fēng)險組（圖7G）。高風(fēng)險組和低風(fēng)險組的GSEA富集分析結(jié)果顯示，高風(fēng)險組主要富集于補(bǔ)體活性、吞噬識別、免疫球蛋白復(fù)合物、免疫球蛋白復(fù)合物循環(huán)和抗原結(jié)合功能（圖7D），而低風(fēng)險組主要富集于剪接體SNRNP組裝、剪接體TRI-SNRNP復(fù)合物組裝、細(xì)胞頂部、剪接體SNRNP復(fù)合物、剪接體TRI-SNRNP復(fù)合物功能（圖7H）。GSVA的結(jié)果通過熱圖進(jìn)行可視化（圖7I）。接下來，作者從高風(fēng)險組和低風(fēng)險組篩選出差異表達(dá)基因進(jìn)行GO和KEGG功能富集分析，并觀察到這些基因在不同的功能和通路中富集。GO結(jié)果顯示，主要富集在細(xì)胞外基質(zhì)解聚、調(diào)節(jié)底物依賴性細(xì)胞擴(kuò)展、上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的正向調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化、肌動蛋白-肌球蛋白絲滑動、免疫球蛋白復(fù)合物、循環(huán)、細(xì)胞質(zhì)囊泡腔、基底膜、基于肌動蛋白的細(xì)胞突起群、高密度脂蛋白粒子、硫化合物結(jié)合、內(nèi)切肽酶抑制劑活性、半胱氨酸型內(nèi)切肽酶調(diào)節(jié)劑活性參與凋亡過程、賦予拉伸強(qiáng)度的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)成分、磷脂酶A2活性（消耗1,2-二棕櫚酰磷脂酰膽堿）功能（圖7J）。KEGG結(jié)果顯示，主要富集在細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用、補(bǔ)體和凝血級聯(lián)反應(yīng)、病毒蛋白與細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的相互作用、IL-17信號通路、TNF信號通路、蛋白消化和吸收、阿米巴病、礦物質(zhì)吸收、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、百日咳、膽固醇代謝途徑（圖7K）。

圖7 不同風(fēng)險組下的聚類結(jié)果相關(guān)性分析、體細(xì)胞變異分析和功能富集分析

8. 基于DRG評分的藥物敏感性分析

作者對高風(fēng)險組和低風(fēng)險組進(jìn)行了幾種抗癌藥物的藥物敏感性分析，使用藥物的IC50值來表示藥物敏感性，并篩選出了許多具有敏感性差異的藥物；作者僅選擇了六種藥物進(jìn)行演示。高風(fēng)險組對卡莫司汀、厄洛替尼和吉非替尼更敏感（圖8A-C），而低風(fēng)險組對JAK_8517、索拉非尼和替莫唑胺更敏感（圖8D-F）。這些結(jié)果表明DRG評分對于藥物選擇至關(guān)重要。

圖8 風(fēng)險群體與藥物敏感性之間的相關(guān)性分析

9. MSH3可能是腎癌中的一個重要的預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物

在作者對RCC中五個模型基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)查時，作者發(fā)現(xiàn)四個基因（MSH3、CRB3、AUP1、RNF10）的表達(dá)差異顯著（圖9A）。相關(guān)性弦圖顯示了這五個模型基因之間的密切關(guān)聯(lián)（圖9B）。在對MSH3的研究中，發(fā)現(xiàn)隨著MSH3的表達(dá)增加，其余四個基因的表達(dá)也以不同程度發(fā)生變化（圖9C）。RCC中MSH3的表達(dá)被下調(diào)（圖9D），表達(dá)MSH3較低的患者的生存期更糟糕（圖9E），ROC曲線顯示使用MSH3預(yù)測RCC患者預(yù)后的準(zhǔn)確性較好（圖9F）。此外，作者還發(fā)現(xiàn)MSH3與RCC患者的臨床特征相關(guān)。組織學(xué)分級較高的患者M(jìn)SH3的表達(dá)較低（圖9G），發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者M(jìn)SH3的表達(dá)較低（圖9H），表達(dá)MSH3較低的患者的生存期、疾病特異生存期和無進(jìn)展生存期更糟糕（圖9I-K）。

圖9 關(guān)鍵基因MSH3對RCC患者的預(yù)后有重要影響

接下來，作者分析了MSH3與免疫檢查點相關(guān)基因之間的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)有許多與MSH3相關(guān)的免疫檢查點基因表達(dá)水平（圖10A）。作者通過箱線圖和棒棒糖圖展示了與MSH3相關(guān)的免疫微環(huán)境浸潤景觀（圖10B、C）。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是腫瘤微環(huán)境中常見的免疫細(xì)胞，可以抑制免疫反應(yīng)。它們通過使機(jī)體產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞的抗原耐受性，促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫殺傷作用。MSH3與Tregs之間的相關(guān)性分析顯示，MSH3的表達(dá)水平越低，Tregs的含量越高，預(yù)示著預(yù)后不良（圖10D）。此外，作者對MSH3和NCKAP1進(jìn)行了Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示MSH3與NCKAP1之間存在強(qiáng)正相關(guān)（圖10E）。根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫的免疫治療全癌癥數(shù)據(jù)文件，作者使用小提琴圖展示了與MSH3相關(guān)的免疫治療情況（圖10F、G）。GSEA結(jié)果顯示，MSH3高表達(dá)組主要富集在移植排斥反應(yīng)中，而MSH3低表達(dá)組主要富集在凝血、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、肌肉生成和蛋白質(zhì)分泌中（圖10H）。作者對高低表達(dá)水平的MSH3樣本進(jìn)行差異分析，并對獲得的差異基因進(jìn)行功能富集分析。GO分析結(jié)果顯示，這些差異基因主要富集在體液免疫應(yīng)答、細(xì)胞外基質(zhì)組織、急性炎癥反應(yīng)、蛋白激活級聯(lián)、含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)、血液微粒子、免疫球蛋白復(fù)合物、循環(huán)免疫球蛋白復(fù)合物、絲氨酸型內(nèi)切酶抑制劑活性、免疫球蛋白受體結(jié)合、肽酶抑制劑活性、受體配體活性功能（圖10I）。KEGG分析顯示，這些基因主要富集在神經(jīng)活性配體-受體相互作用、細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用、IL-17信號通路、cAMP信號通路、JAK-STAT信號通路、造血細(xì)胞系譜、多巴胺能突觸、晝夜節(jié)律調(diào)控、膽固醇代謝、原發(fā)性免疫缺陷通路（圖10J）。在先前的研究中，NCKAP1是一種名為雙硫死亡的新型細(xì)胞死亡方式的促進(jìn)基因，NCKAP1的過表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的雙硫死亡，從而抑制了腫瘤細(xì)胞。綜上所述，作者認(rèn)為MSH3可以成為預(yù)測RCC預(yù)后的關(guān)鍵標(biāo)志物，并希望為免疫微環(huán)境、免疫治療、癌癥相關(guān)功能和通路的研究增添一份貢獻(xiàn)。

圖10 對與MSH3相關(guān)的生物信息學(xué)進(jìn)行全面評估

10. 在葡萄糖饑餓條件下，MSH3的過度表達(dá)促進(jìn)了786-O細(xì)胞和A498細(xì)胞中的雙硫死亡

為了進(jìn)一步驗證RCC中MSH3的表達(dá)水平，作者檢測了人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞和RCC細(xì)胞系中MSH3的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果顯示，RCC細(xì)胞系中MSH3的蛋白水平較低（圖11A），與作者之前的結(jié)論一致。作者成功地在786-O和A498細(xì)胞系中過表達(dá)了SLC7A11（圖11B）。作者轉(zhuǎn)染了MSH3到過表達(dá)SLC7A11的細(xì)胞中，結(jié)果顯示MSH3的轉(zhuǎn)染對SLC7A11的表達(dá)沒有顯著影響（圖11C）。細(xì)胞死亡實驗的結(jié)果顯示，在葡萄糖饑餓和SLC7A11過表達(dá)條件下，MSH3的過表達(dá)促進(jìn)了786-O細(xì)胞（圖11D）和A498細(xì)胞（圖11E）的細(xì)胞死亡。葡萄糖饑餓會耗盡ATP，而葡萄糖饑餓確實會降低RCC細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)相對ATP水平。然而，測試過表達(dá)MSH3和SLC7A11的RCC細(xì)胞的相對ATP水平顯示，MSH3的過表達(dá)對相對ATP水平?jīng)]有顯著影響（圖11F、G），但在葡萄糖饑餓條件下顯著促進(jìn)了細(xì)胞死亡。因此，在葡萄糖饑餓和SLC7A11過表達(dá)條件下，由MSH3過表達(dá)引起的細(xì)胞死亡并非由ATP耗竭引起。為了證明在葡萄糖饑餓和SLC7A11過表達(dá)條件下，MSH3在RCC細(xì)胞中的過表達(dá)是否能促進(jìn)雙硫死亡的發(fā)生，并排除其他已知的細(xì)胞死亡方式的發(fā)生。作者使用了多種細(xì)胞死亡抑制劑，包括鐵死亡抑制劑鐵蛋白-1（Ferr-1）和凋亡抑制劑（Z-VAD-FMK）。此外，作者還使用了一種高效的二硫鍵還原劑三（2-羧乙基）磷酸（TCEP）。以上試劑分別用于處理在葡萄糖饑餓和SLC7A11過表達(dá)條件下過表達(dá)MSH3的RCC細(xì)胞。結(jié)果顯示，F(xiàn)err-1和Z-VAD對由MSH3過表達(dá)引起的RCC細(xì)胞在葡萄糖饑餓和SLC7A11過表達(dá)條件下的細(xì)胞死亡沒有挽救效果，而TCEP完全抑制了由MSH3過表達(dá)引起的RCC細(xì)胞在葡萄糖饑餓和SLC7A11過表達(dá)條件下的細(xì)胞死亡（圖11H，I）。總結(jié)一下，作者的研究結(jié)果表明，MSH3的過度表達(dá)結(jié)合葡萄糖饑餓可以在SLC7A11過度表達(dá)的RCC細(xì)胞中誘導(dǎo)雙硫死亡。

圖11 細(xì)胞實驗表明，MSH3促進(jìn)了雙硫死亡

總結(jié)

在這項研究中，作者調(diào)查了DRGs對RCC預(yù)后的影響，確定了與雙硫死亡相關(guān)的亞型，并展示了不同亞型的免疫景觀。然后，作者基于五個DRGs開發(fā)了一種新的預(yù)后預(yù)測模型，并確認(rèn)它能夠準(zhǔn)確預(yù)測RCC患者的生存期，展示了與風(fēng)險評分相關(guān)的臨床特征、體細(xì)胞變異、腫瘤微環(huán)境浸潤和藥物敏感性的差異。最后，作者還確定了與RCC患者預(yù)后和雙硫死亡相關(guān)的MSH3基因。總之，作者的研究可能為RCC的亞型和治療提供新的見解。