當(dāng)概念性的細(xì)胞和基因治療（Cell and Gene Therapy, CGT）療法從理想照入現(xiàn)實(shí)，我們有史以來終于進(jìn)入疾病可以治愈的時(shí)代。CGT產(chǎn)品從疾病的底層原理開展藥物開發(fā)，通過改造靶細(xì)胞的基因表達(dá)行使功能，治愈疾病。

自2015年起，CGT領(lǐng)域迎來產(chǎn)品上市的逐步釋放，2015年至 2023年上半年，美國(guó)、歐盟、中國(guó)、日本四個(gè)重要的醫(yī)藥市場(chǎng)累計(jì)上市21款、24個(gè)CGT產(chǎn)品，涵蓋腫瘤免疫細(xì)胞治療療法、AAV基因治療療法、HSV基因治療療法、溶瘤病毒等，多種多樣的管線和廣泛的適應(yīng)癥為不同疾病的治愈和患者健康帶來保障。

創(chuàng)新療法的發(fā)展從來都是行業(yè)共同發(fā)展的結(jié)果，其中，CDMO（合同開發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)組織）的服務(wù)在CGT行業(yè)的快速發(fā)展中起到重要作用。根據(jù)ARM組織2022年針對(duì)數(shù)百位CGT企業(yè)決策人的調(diào)研分析，78%的受訪CGT企業(yè)正在跟CDMO合作推進(jìn)研發(fā)管線的進(jìn)展，同時(shí)，86%的受訪CGT企業(yè)將在未來6-12個(gè)月與CDMO開展合作。

為何CDMO廣受關(guān)注，在CGT藥物開發(fā)過程中受到藥企的追捧，其核心原因還是在于解決關(guān)鍵需求、提供關(guān)鍵價(jià)值。

CGT作為下一代先進(jìn)療法，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜且是“活的”治療性產(chǎn)品，其生產(chǎn)制造工藝開發(fā)、大規(guī)模生產(chǎn)、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性都存在大量挑戰(zhàn)。CDMO作為工藝開發(fā)集大成者，能夠在CGT早期發(fā)展中快速提供高水準(zhǔn)產(chǎn)能，解決供應(yīng)問題，幫助管線快速進(jìn)入臨床，這對(duì)于行業(yè)早期發(fā)展至關(guān)重要。

在此背景下，大量CDMO布局CGT行業(yè)，同時(shí)近年來也存在大量biotech公司將閑置產(chǎn)能轉(zhuǎn)為CDMO開展服務(wù)的現(xiàn)象，這導(dǎo)致CDMO公司越來越多，面多各種誘惑和選擇，CGT企業(yè)如何選擇？

本文援引近一年發(fā)表在國(guó)內(nèi)外期刊的行業(yè)共識(shí)，總結(jié)歸納當(dāng)一家CGT企業(yè)計(jì)劃尋找CDMO開展藥物開發(fā)合作時(shí)，需要考慮的關(guān)鍵要素。

01

產(chǎn)能的豐富程度

在藥物開發(fā)合作中，CDMO需幫助CGT企業(yè)完成生產(chǎn)工藝的開發(fā)優(yōu)化以及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)，足夠的產(chǎn)能供應(yīng)是CDMO企業(yè)的核心供應(yīng)價(jià)值之一。在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)中，如果能夠與同一家CDMO合作進(jìn)行小規(guī)模生產(chǎn)和大批量生產(chǎn)，以及生產(chǎn)環(huán)節(jié)涉及的活動(dòng)，這對(duì)于藥物的快速開發(fā)上市，是一項(xiàng)巨大的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)?，如果小型CDMO只有小規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備，無(wú)法大量生產(chǎn)原液或制劑，客戶將不得不尋找新的合作伙伴，協(xié)調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移事項(xiàng)，等待空白時(shí)段，從而拉長(zhǎng)時(shí)間。

與此同時(shí)，產(chǎn)能豐富程度也影響CGT企業(yè)藥物開發(fā)進(jìn)展，專門從事小規(guī)模生產(chǎn)或大批量生產(chǎn)的CDMO可能缺乏開發(fā)和推出罕用藥所需的中等規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備。因此，當(dāng)客戶需要為自身多個(gè)不同適應(yīng)癥的管線尋找CDMO，又不希望跟過多的項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)對(duì)接而產(chǎn)生消耗，那么尋找擁有足夠多樣化、小-中-大規(guī)模產(chǎn)能供應(yīng)的CDMO，就可以帶來諸多優(yōu)勢(shì)。

02

清晰、可控、可信的項(xiàng)目周期約定

新藥開發(fā)的速度是CGT企業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵，往往決定企業(yè)募資、藥物上市的價(jià)值最大化。因而，CGT產(chǎn)品開發(fā)的時(shí)間線以及關(guān)鍵里程碑時(shí)間節(jié)點(diǎn)是產(chǎn)品開發(fā)過程中的核心考量要素。時(shí)間線管理的幾個(gè)因素包括：藥物開發(fā)階段；計(jì)劃提交監(jiān)管部門研究審查和批準(zhǔn)的時(shí)間；預(yù)計(jì)商業(yè)發(fā)行的時(shí)間。

所有這些因素在CGT企業(yè)鑒別CDMO和評(píng)估時(shí)都很重要。CDMO必須對(duì)其流程和時(shí)間表保持透明，并與CGT企業(yè)密切合作制定生產(chǎn)計(jì)劃。開發(fā)及生產(chǎn)進(jìn)程必須完美配合臨床研究、監(jiān)管申報(bào)和商業(yè)發(fā)布的時(shí)間。鑒于CGT產(chǎn)品開發(fā)的復(fù)雜性，項(xiàng)目周期往往長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至一年，此種情況下，能夠提供更清晰時(shí)間線描述并做出可達(dá)成的保證，且有大量成功的項(xiàng)目時(shí)間管理案例是選擇CDMO的核心要素。

此外，意外事件導(dǎo)致的延誤在所難免，有經(jīng)驗(yàn)的CDMO往往能夠預(yù)測(cè)難點(diǎn)，準(zhǔn)備充足預(yù)案，從而減少延誤。在一些條件下，如果合作方錯(cuò)過最后期限時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的CDMO團(tuán)隊(duì)也會(huì)共同努力，為客戶提供最佳解決方案。這是企業(yè)選擇經(jīng)驗(yàn)豐富的CDMO最大收益，如果延誤不可避免，經(jīng)驗(yàn)也會(huì)帶來最優(yōu)解。

03

豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)

與CDMO合作的一個(gè)關(guān)鍵好處是經(jīng)驗(yàn)帶來的高成功率。鑒于業(yè)務(wù)屬性，CDMO通常在多個(gè)不同項(xiàng)目中獲得了豐富經(jīng)驗(yàn)。在許多情況下，他們?cè)谝郧暗捻?xiàng)目中看到并學(xué)到了對(duì)項(xiàng)目有益的技術(shù)積累，這可能是中小型CDMO及藥企尚未獲得的經(jīng)驗(yàn)類型，但它可能是項(xiàng)目成功的關(guān)鍵。在評(píng)估與經(jīng)驗(yàn)和能力有關(guān)的控制和成本方面的問題時(shí)，這通常有很多好處。

據(jù)研究人員估計(jì)，藥物分子成功完成藥物開發(fā)并進(jìn)入商業(yè)化的概率只有13.8%。雖然擾亂項(xiàng)目的問題有很多，但是常見的錯(cuò)誤往往是未能收集正確或充分的CMC信息。與沒有經(jīng)驗(yàn)的合作伙伴合作風(fēng)險(xiǎn)巨大，因?yàn)檫@樣的合作伙伴無(wú)法吸取以往類似項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)，也無(wú)法預(yù)測(cè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)要求提供哪些數(shù)據(jù)。這樣的合作伙伴很可能沒有既定的驗(yàn)證、工藝放大和商業(yè)發(fā)布流程，而且可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目難點(diǎn)或CMC文件包的缺漏。

與經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)豐富的CDMO合作十分重要，他們能幫助您了解法規(guī)監(jiān)管要求，降低藥物分子和生產(chǎn)工藝的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。專家將習(xí)慣于使用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）方法來確保申報(bào)萬(wàn)無(wú)一失。具備如此高水平專業(yè)知識(shí)的CDMO合作伙伴有助于確保工藝表征和工藝驗(yàn)證研究設(shè)計(jì)得當(dāng)且考慮到所有潛在風(fēng)險(xiǎn)，并有利于向監(jiān)管機(jī)構(gòu)證明工藝得以控制且質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得以評(píng)估。

04

嚴(yán)密的IP保護(hù)體系

先進(jìn)療法領(lǐng)域，特別是CGT領(lǐng)域的藥物研發(fā)專利、生產(chǎn)工藝專利的技術(shù)門檻高，前期投入大，又難以杜絕模仿，這帶來IP保護(hù)的極大挑戰(zhàn)。CGT企業(yè)的專利一旦泄露，新藥則面臨被“竊取”的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程和商業(yè)化進(jìn)程。因而，與不符合IP保護(hù)原則的CDMO合作，對(duì)藥企IP保護(hù)是一個(gè)嚴(yán)重的軟肋。

嚴(yán)密的IP保護(hù)包含底層IP保護(hù)邏輯和表層應(yīng)用技術(shù)。CDMO企業(yè)作為服務(wù)供應(yīng)商，完全不應(yīng)涉及自主的新藥業(yè)務(wù)，或者相關(guān)聯(lián)的新藥開發(fā)業(yè)務(wù)，否則對(duì)于客戶的IP保護(hù)會(huì)產(chǎn)生極大的挑戰(zhàn)。同時(shí)，CDMO應(yīng)當(dāng)把數(shù)據(jù)保護(hù)固化到由始至終的業(yè)務(wù)流程中，基于數(shù)字化、智能化技術(shù)建設(shè)全面的客戶IP保護(hù)系統(tǒng)，例如全面的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)、存儲(chǔ)和備份系統(tǒng)、遠(yuǎn)程自控辦公、員工保密制度等。

此外，CDMO運(yùn)營(yíng)過程中，企業(yè)需對(duì)一線員工，研發(fā)階段的材料選擇，實(shí)驗(yàn)記錄等都要嚴(yán)格可追溯，最大程度保障IP安全。除開展對(duì)客戶的IP保護(hù)外，CDMO還應(yīng)尊重其他授權(quán)方的知識(shí)產(chǎn)權(quán)授權(quán)情況，從工藝到生產(chǎn)，全方位符合知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理要求。

因而，近期大量藥物研發(fā)企業(yè)開展的，將空置產(chǎn)能釋放開發(fā)CDMO業(yè)務(wù)的現(xiàn)狀是一個(gè)不符合IP保護(hù)理念的商業(yè)模式，其在解決自身難題的同時(shí)給行業(yè)帶來隱患。

05

供應(yīng)鏈保障和穩(wěn)定性

作為先進(jìn)療法的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)型企業(yè)，供應(yīng)鏈的穩(wěn)定供應(yīng)是CDMO的核心要求，也是保障CGT企業(yè)產(chǎn)品管線順利推進(jìn)的先決條件。因此，供應(yīng)鏈管理能力是CDMO的核心競(jìng)爭(zhēng)力。實(shí)際執(zhí)行過程中，因?yàn)檩^多的訂單和需求，頭部CDMO往往能夠獲得更穩(wěn)定原材料的供應(yīng)，也是CGT企業(yè)需要重點(diǎn)考量的要素。同時(shí)，隨著國(guó)產(chǎn)化替代的不斷推進(jìn)，CDMO是否有國(guó)產(chǎn)替代的know-how，是否能夠?yàn)槲蟹教峁┒喾N選擇，也是CDMO能力的體現(xiàn)。

除供應(yīng)端的優(yōu)先保障外，CDMO的運(yùn)營(yíng)資金鏈同樣至關(guān)重要，這代表企業(yè)高技術(shù)人才、運(yùn)營(yíng)管理等全方位的穩(wěn)定性。新藥研發(fā)有周期，CDMO承接的項(xiàng)目往往橫跨1-2個(gè)發(fā)展周期，在行業(yè)不景氣或資本遇冷的情況發(fā)生時(shí)，擁有更好現(xiàn)金流、更充沛資本能力的CDMO更值得CGT企業(yè)選擇，因?yàn)槌渑娴默F(xiàn)金能夠支持CDMO持續(xù)投入技術(shù)開發(fā)、IP引入、供應(yīng)鏈保障。