癌癥，長久以來橫亙在人們心中的一根毒刺。人們的議論大多都是這個畫風(fēng)：

“患癌基本上就宣判了死刑，除非發(fā)現(xiàn)得特別特別早?！?/p>

“醫(yī)學(xué)再發(fā)達，也不能徹底驅(qū)除癌細(xì)胞，這玩意一沾身就要命?！?/p>

“雖然有極少數(shù)幸運兒通過手術(shù)或骨髓移植逃了一命，但更多的人最終死在了病床上?！?/p>

這些街頭巷議不能說全無道理……

2022年2月由國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)中明確指出，2016年我國癌癥的新發(fā)病例逾406萬人，差不多每10萬人中就有186人罹患癌癥[1]；其中肺癌（82.8萬人）、結(jié)直腸癌（40.8萬人）、胃癌（39.7萬人）分列前三名，而肝癌（38.9萬人）、乳腺癌（30.6萬人）、食管癌（25.3萬人）和甲狀腺癌（20.3萬人）也是惡名昭彰，造成的危害一樣巨大。

整體而言，我國的癌癥粗發(fā)病率仍舊在上升當(dāng)中，因惡性腫瘤造成的醫(yī)療經(jīng)濟負(fù)擔(dān)超過2200億元/年。得以通過臨床就診早期篩查出來的病例占比不高，癌癥診療規(guī)范化還有相當(dāng)遙遠(yuǎn)的路途要走。

然而，專為癌癥治療開發(fā)的CAR-T療法近年來逐漸走上高光舞臺，其所取得的進展屢屢刷新人們的認(rèn)知。

在過去，當(dāng)手術(shù)、化療和放療手段用盡時，諸如伊馬替尼（格列衛(wèi)）和曲妥珠單抗（赫賽?。┻@樣的靶向藥物開始崛起，隨著干細(xì)胞技術(shù)的逐步成熟，CAR-T療法最終艱難完成了向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，被譽為是癌癥治療的“第五支柱”。

為何常規(guī)治療方案對癌細(xì)胞的療效不佳？CAR-T療法究竟有何異于尋常之處？這得從癌細(xì)胞善于“偽裝”的特性開始說起了。

人體細(xì)胞類型上百種，再加上可能入侵體內(nèi)的細(xì)菌病毒數(shù)量就更多，細(xì)胞、細(xì)菌與病毒的大小形狀在接受免疫系統(tǒng)的檢查時，有一套特殊的識別機制，其核心在于每個細(xì)胞呈現(xiàn)于其表面的蛋白質(zhì)特征不同，而特征相當(dāng)于身份證，方便免疫細(xì)胞區(qū)分?jǐn)澄?，避免誤傷，也不放跑一個壞分子。但是，癌細(xì)胞卻暫停了主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的制造和展示，也就是說它壓根不對外宣示自己的身份，這就給它逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視提供了逃逸之道。

針對這一機制，醫(yī)學(xué)研究者想到利用嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）配合T細(xì)胞組成新的抗癌利器，它是以CAR結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，結(jié)合了抗原抗體的高度親和性和T細(xì)胞超強的殺傷效果，并以精準(zhǔn)的基因修飾使T細(xì)胞得以特異性識別腫瘤抗原，令癌細(xì)胞的偽裝涂層失效[2-3]。

不過，CAR-T療法對血液腫瘤效果顯著，對實體瘤的效果卻不甚理想。原因就在于，血液腫瘤不會形成組織結(jié)構(gòu)，但實體瘤卻有著特定的組織病理學(xué)特征，它的血管組織豐富、血管壁間較寬，對大分子藥物有選擇性外滲和保留的特性，這些特征使CAR-T細(xì)胞難以浸潤和穿透實體瘤，并且醫(yī)學(xué)研究者難以找到理想的實體瘤靶點，采用腫瘤相關(guān)抗原（TAA）來標(biāo)記的靶點對腫瘤細(xì)胞識別能力不足，導(dǎo)致CAR-T的治療效果難稱完美。

簡而言之，實體瘤CAR-T療法的困境在于避免腫瘤抗原異質(zhì)性、逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用和提高CAR-T的穿透性。研究者采取了多種修飾CAR策略，并試圖改進CAR分子運輸方向，還有的研究團隊則尋找新的腫瘤抗原以供標(biāo)記，促進CAR-T的歸巢和聚集。其中部分構(gòu)思已經(jīng)成功在動物模型中得到了驗證。

例如，研究者在胸膜間皮瘤小鼠模型的實驗中采取CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抗體，這種聯(lián)合用藥方式操作比較簡單，近八成受試小鼠模型表現(xiàn)癥狀穩(wěn)定并超過6個月；有研究通過基因編輯技術(shù)改造了當(dāng)前的CAR-T細(xì)胞，使其更好地與免疫檢查點抑制劑進行聯(lián)合；為消除腫瘤抗原的限制性，采用溶瘤病毒克服抗原處理和呈遞方面的缺陷也許能開辟全新的技術(shù)路線，通過溶瘤病毒加速腫瘤細(xì)胞的暴露，也可以有效誘導(dǎo)CAR-T擴增[4-5]。

當(dāng)然，其他研究者還創(chuàng)新性地提出了CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合化療、CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合放療、CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合靶向或表觀遺傳藥物等治療思路，希望能產(chǎn)生1+1＞2的互補促進效果。

沒有哪種療法在剛問世時就能做到無懈可擊，CAR-T療法依托于干細(xì)胞技術(shù)而日趨成熟，盡管當(dāng)前它還略顯稚嫩，但終有一日它將成為人類對抗癌癥的利器，從特異走向常規(guī)，從昂貴轉(zhuǎn)為親民，它和其他常規(guī)療法的組合還會誕生更多奇思妙構(gòu)，共同助力干細(xì)胞技術(shù)再上新臺階。

參考文獻：

[1]https://view.inews.qq.com/k/20230601A01LH200?no-redirect=1&web_channel=wap&openApp=false

[2]李夢媛,蔣小猛,孫沁怡,郭薇.CAR-T新型聯(lián)用策略治療實體瘤研究進展[J/OL].中國藥科大學(xué)學(xué)報:1-13[2023-06-08].

[3]李晨光,蔣敬庭.CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療在實體瘤中的研究進展[J].實用腫瘤雜志,2023,38(02):184-189.

[4]王辰,張正平,李盈淳.通用型CAR-T細(xì)胞藥物的開發(fā)策略及臨床研究進展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2023,54(02):141-149.

[5]張玉瑩,林怡婷,王首占,初明,王月丹.基于NK細(xì)胞受體的CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療中的研究進展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2022,24(11):1055-1061.

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