CADD(Computer Aided Drug Design):計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對(duì)這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的相互作用，考察藥物與靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)、性質(zhì)互補(bǔ)等，設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。它是設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法，CADD的應(yīng)用，包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）、基于配體的藥物設(shè)計(jì)（LBDD）、高通量虛擬篩選（HTVS）等技術(shù)，突破了傳統(tǒng)的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)模式，極大地促進(jìn)了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。特別是在食品、生物、化學(xué)、醫(yī)藥、植物、疾病方面應(yīng)用廣泛！靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確證是現(xiàn)代新藥研發(fā)的第一步，也是新藥創(chuàng)制過(guò)程中的瓶頸之一。CADD的應(yīng)用可以加快靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的速度，提高靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確度，從而推進(jìn)新藥研發(fā)。

AIDD（AI Drug Discovery & Design）：是近年來(lái)非?；馃岬募夹g(shù)應(yīng)用，且已經(jīng)介入到新藥設(shè)計(jì)到研發(fā)的大部分環(huán)節(jié)當(dāng)中，為新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)帶來(lái)了極大的助力。隨著醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的積累和人工智能技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用AI技術(shù)并結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)也不斷推動(dòng)著創(chuàng)新藥物的發(fā)展。在新型冠狀病毒的治療方案中，通過(guò)一系列計(jì)算機(jī)輔助藥物生物計(jì)算的方法發(fā)現(xiàn)一大類藥物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染，為治療新冠提供了新思路。傾向于機(jī)器對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)信息的自我學(xué)習(xí)，可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和學(xué)習(xí)，一定程度上避免了化合物設(shè)計(jì)過(guò)程中的試錯(cuò)路徑，同時(shí)還會(huì)帶來(lái)很多全新的結(jié)構(gòu)，為藥物發(fā)現(xiàn)打破常規(guī)的結(jié)構(gòu)壁壘。

代謝組學(xué)是對(duì)某一生物或細(xì)胞在一特定生理時(shí)期內(nèi)所有代謝產(chǎn)物同時(shí)進(jìn)行定性定量分析的學(xué)科，被廣泛用于揭示小分子與生理病理效應(yīng)間的關(guān)系。目前，代謝組學(xué)已經(jīng)被應(yīng)用于藥物開發(fā)的各個(gè)階段（如藥物靶標(biāo)識(shí)別、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、藥物代謝分析、藥物響應(yīng)和耐藥研究等）?；诖x組學(xué)的高性價(jià)比特性，它被藥學(xué)領(lǐng)域的研究者給予了厚望，有望加速新藥開發(fā)的進(jìn)程。然而，代謝組領(lǐng)域還面臨著嚴(yán)重的信號(hào)處理與數(shù)據(jù)分析問題，對(duì)其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。為了有效消除由環(huán)境、儀器和生物因素所引入的不良信號(hào)波動(dòng)，就需要開發(fā)針對(duì)代謝組信號(hào)系統(tǒng)優(yōu)化的新方法，為不同組學(xué)研究量身定制最優(yōu)的數(shù)據(jù)分析策略。

（完全適合零基礎(chǔ)）

CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)流程，能夠掌握包括PDB數(shù)據(jù)庫(kù)、靶點(diǎn)蛋白、蛋白質(zhì)-配體、蛋白-配體小分子、蛋白-配體結(jié)構(gòu)、notepad的介紹和使用、分子對(duì)接、蛋白-配體對(duì)接、虛擬篩選、蛋白-蛋白對(duì)接、蛋白-多糖分子對(duì)接、蛋白-水合對(duì)接、Linux安裝、gromacs分子動(dòng)力學(xué)全程實(shí)操、溶劑化分子動(dòng)力學(xué)模擬

讓學(xué)員了解藥物發(fā)現(xiàn)的前沿背景，學(xué)習(xí)人工智能領(lǐng)域的各類常見算法，熟悉工具包的安裝與使用，掌握一定的算法編程能力，能夠運(yùn)用計(jì)算機(jī)方法研究藥物相關(guān)問題。通過(guò)大量的案例講解和實(shí)踐操作，具備一定的AIDD模型構(gòu)建和數(shù)據(jù)分析能力。

一：CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

第一天上午

背景與理論知識(shí)以及工具準(zhǔn)備

1.PDB數(shù)據(jù)庫(kù)的介紹和使用

1.1數(shù)據(jù)庫(kù)簡(jiǎn)介

1.2靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)查詢與選取

1.3靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)序列下載

1.4靶點(diǎn)蛋白的下載與預(yù)處理

1.5批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

2.Pymol的介紹與使用

2.1軟件基本操作及基本知識(shí)介紹

2.2蛋白質(zhì)-配體相互作用圖解

2.3蛋白-配體小分子表面圖、靜電勢(shì)表示

2.4蛋白-配體結(jié)構(gòu)疊加與比對(duì)

2.5繪制相互作用力

3.notepad的介紹和使用

3.1 優(yōu)勢(shì)及主要功能介紹

3.2 界面和基本操作介紹

3.3插件安裝使用

下午

一般的蛋白-配體分子對(duì)接講解

1.對(duì)接的相關(guān)理論介紹

1.1分子對(duì)接的概念及基本原理

1.2分子對(duì)接的基本方法

1.3分子對(duì)接的常用軟件

1.4分子對(duì)接的一般流程

2.常規(guī)的蛋白-配體對(duì)接

2.1收集受體與配體分子

2.2復(fù)合體預(yù)構(gòu)象的處理

2.3準(zhǔn)備受體、配體分子

2.4蛋白-配體對(duì)接

2.5對(duì)接結(jié)果的分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶點(diǎn)及相關(guān)抑制劑為例

第二天

虛擬篩選

1.小分子數(shù)據(jù)庫(kù)的介紹與下載

2.相關(guān)程序的介紹

2.1 openbabel的介紹和使用

2.2 chemdraw的介紹與使用

3.虛擬篩選的前處理

4.虛擬篩選的流程及實(shí)戰(zhàn)演示

案例：篩選新冠病毒主蛋白酶抑制劑

5.結(jié)果分析與作圖

6.藥物ADME預(yù)測(cè)

6.1ADME概念介紹

6.2預(yù)測(cè)相關(guān)網(wǎng)站及軟件介紹

6.3預(yù)測(cè)結(jié)果的分析

第三天

拓展對(duì)接的使用方法

1.蛋白-蛋白對(duì)接

1.1蛋白-蛋白對(duì)接的應(yīng)用場(chǎng)景

1.2相關(guān)程序的介紹

1.3目標(biāo)蛋白的收集以及預(yù)處理

1.4使用算例進(jìn)行運(yùn)算

1.5關(guān)鍵殘基的預(yù)設(shè)

1.6結(jié)果的獲取與文件類型

1.7結(jié)果的分析

以目前火熱的靶點(diǎn)PD-1/PD-L1等為例。

2.涉及金屬酶蛋白的對(duì)接

2.1 金屬酶蛋白-配體的背景介紹

2.2蛋白與配體分子的收集與預(yù)處理

2.3金屬離子的處理

2.4金屬輔酶蛋白-配體的對(duì)接

2.5結(jié)果分析

以人類法尼基轉(zhuǎn)移酶及其抑制劑為例

3.蛋白-多糖分子對(duì)接

4.1蛋白-多糖相互作用

4.2對(duì)接處理的要點(diǎn)

4.3蛋白-多糖分子對(duì)接的流程

4.4蛋白-多糖分子對(duì)接

4.5相關(guān)結(jié)果分析

以α-糖苷轉(zhuǎn)移酶和多糖分子對(duì)接為例

5.核酸-小分子對(duì)接

5.1核酸-小分子的應(yīng)用現(xiàn)狀

5.2相關(guān)的程序介紹

5.3核酸-小分子的結(jié)合種類

5.4核酸-小分子對(duì)接

5.5相關(guān)結(jié)果的分析

以人端粒g -四鏈和配體分子對(duì)接為例。

操作流程介紹及實(shí)戰(zhàn)演示

第四天

拓展對(duì)接的使用方法

1.柔性對(duì)接

1.1柔性對(duì)接的使用場(chǎng)景介紹

1.2柔性對(duì)接的優(yōu)勢(shì)

1.3蛋白-配體的柔性對(duì)接

重點(diǎn)：柔性殘基的設(shè)置方法

1.4相關(guān)結(jié)果的分析

以周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）與配體1CK為例

2.共價(jià)對(duì)接

2.1兩種共價(jià)對(duì)接方法的介紹

2.1.1柔性側(cè)鏈法

2.1.2兩點(diǎn)吸引子法

2.2蛋白和配體的收集以及預(yù)處理

2.3共價(jià)藥物分子與靶蛋白的共價(jià)對(duì)接

2.4結(jié)果的對(duì)比

以目前火熱的新冠共價(jià)藥物為例。

3.蛋白-水合對(duì)接

3.1水合作用在蛋白-配體相互作用中的意義及方法介紹

3.2蛋白和配體的收集以及預(yù)處理

3.3對(duì)接相關(guān)參數(shù)的準(zhǔn)備

重點(diǎn)：水分子的加入和處理

3.4蛋白-水分子-配體對(duì)接

3.5結(jié)果分析

以乙酰膽堿結(jié)合蛋白(AChBP)與尼古丁復(fù)合物為例

第五天

分子動(dòng)力學(xué)模擬（linux與gromacs使用安裝）

1. linux系統(tǒng)的介紹和簡(jiǎn)單使用

1.1 linux常用命令行

1.2 linux上的常用程序安裝

1.3 體驗(yàn)：如何在linux上進(jìn)行虛擬篩選

2.分子動(dòng)力學(xué)的理論介紹

2.1分子動(dòng)力學(xué)模擬的原理

2.2分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法及相關(guān)程序

2.3相關(guān)力場(chǎng)的介紹

3.gromacs使用及介紹

重點(diǎn)：主要命令及參數(shù)的介紹

4.origin介紹及使用

第六天

溶劑化分子動(dòng)力學(xué)模擬的執(zhí)行

1.一般的溶劑化蛋白的處理流程

2.蛋白晶體的準(zhǔn)備

3.結(jié)構(gòu)的能量最小化

4.對(duì)體系的預(yù)平衡

5.無(wú)限制的分子動(dòng)力學(xué)模擬

6.分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果展示與解讀

以水中的溶菌酶為例

第七天

蛋白-配體分子動(dòng)力學(xué)模擬的執(zhí)行

1.蛋白-配體在分子動(dòng)力學(xué)模擬的處理流程

2.蛋白晶體的準(zhǔn)備

3.蛋白-配體模擬初始構(gòu)象的準(zhǔn)備

4.配體分子力場(chǎng)拓?fù)湮募臏?zhǔn)備

4.1 高斯的簡(jiǎn)要介紹

4.2 ambertool的簡(jiǎn)要介紹

4.3生成小分子的力場(chǎng)參數(shù)文件

5.對(duì)復(fù)合物體系溫度和壓力分別限制的預(yù)平衡

6.無(wú)限制的分子動(dòng)力學(xué)模擬

7.分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果展示與解讀

8.軌跡后處理及分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶點(diǎn)及相關(guān)抑制劑為例

部分模型案例圖片

二：AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)

（第一天）

人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡(jiǎn)介

機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用

工具的介紹與安裝

1.人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡(jiǎn)介

2.機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1藥物靶標(biāo)相互作用

2.2藥物重定位

2.3藥物不良反應(yīng)

2.4藥物間相互作用

3.工具介紹與安裝

3.1Anaconda3/Pycharm安裝

3.2Python基礎(chǔ)

3.3Numpy基礎(chǔ)

3.4Pandas基礎(chǔ)

3.5Matplotlib基礎(chǔ)

3.6scikit-learn安裝

3.7Pytorch安裝

3.8RDKit基礎(chǔ)

（第二天）

機(jī)器學(xué)習(xí)

機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例

1.機(jī)器學(xué)習(xí)

1.1分類算法與應(yīng)用

1.2回歸算法與應(yīng)用

1.3聚類算法

1.4降維

1.5模型的評(píng)估方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.6特征工程

2.機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）

——藥物副作用預(yù)測(cè)模型

3.機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）

——化合物生物活性分類模型

4.機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）

——化合物生物活性回歸模型

圖1、副作用在藥物-藥物相似性網(wǎng)絡(luò)中傳播。

（第三天）

深度學(xué)習(xí)（一）

深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）

1.深度學(xué)習(xí)（一）

1.1多層感知機(jī)

1.2深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.3反向傳播

1.4優(yōu)化方法

1.5損失函數(shù)

1.6卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

2.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（一）

——藥物-藥物相互作用預(yù)測(cè)模型

圖2、利用藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)特征和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識(shí)別藥物之間潛在相互作用事件。

（第四天）

深度學(xué)習(xí)（二）

深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）

1.深度學(xué)習(xí)（二）

1.1循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.2消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.3圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.4圖注意力神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

1.5圖采樣和聚合

2.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（二）

——藥物靶標(biāo)相互作用預(yù)測(cè)模型

3.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）

——藥物重定位模型

圖3、基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位。

(第五天)

深度學(xué)習(xí)（三）

深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（三）

1.深度學(xué)習(xí)（三）

1.1注意力機(jī)制

1.2自注意力模型

1.3多頭自注意力模型

1.4交叉注意力模型

2.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（四）

——藥物-藥物相互作用預(yù)測(cè)模型

3.深度學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)案例（五）

——藥物靶標(biāo)結(jié)合親和力預(yù)測(cè)模型

圖4、利用多源藥物數(shù)據(jù)和注意力機(jī)制預(yù)測(cè)藥物-藥物相互作用事件。

贈(zèng)送視頻：深度學(xué)習(xí)AiphaFold2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)實(shí)例講解

（以下內(nèi)容為贈(zèng)送的視頻教程）

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的概述。

蛋白質(zhì)的組成

蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的功能

常見蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的網(wǎng)站及方法。

常用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的相關(guān)網(wǎng)站及軟件

常用網(wǎng)站及軟件的使用方法及說(shuō)明

機(jī)器學(xué)習(xí)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的應(yīng)用。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與小分子藥物庫(kù)獲取

機(jī)器學(xué)習(xí)加速預(yù)測(cè)小分子藥物

AlphaFold2機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

實(shí)戰(zhàn)蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)目前最好的人工智能模型AlphaFold2。

AlphaFold2模型的獲取及安裝

AlphaFold2相關(guān)數(shù)據(jù)的獲取

AlphaFold2模型的實(shí)戰(zhàn)操作

三：機(jī)器學(xué)習(xí)與代謝組學(xué)

第一天

A1 代謝物及代謝組學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用

（1） 代謝生理功能；

（2） 代謝疾??；

（3） 非靶向與靶向代謝組學(xué)；

（4） 空間代謝組學(xué)與質(zhì)譜成像（MSI）；

（5） 代謝流與機(jī)制研究；

（6） 代謝組學(xué)與藥物和生物標(biāo)志物。

A2 代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)流程簡(jiǎn)介

A3 色譜、質(zhì)譜硬件原理

色譜分析原理；

（2） 色譜的氣相、液相和固相；

（3） 色譜儀和色譜柱的選擇；

（4） 質(zhì)譜分析原理及動(dòng)畫演示；

（5） 正、負(fù)離子電離模式；

（6） 色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)；

（7） LC-MS 的液相系統(tǒng)

A4 代謝通路及代謝數(shù)據(jù)庫(kù)

（1） 幾種經(jīng)典代謝通路簡(jiǎn)介；

（2） 能量代謝通路；

（3） 三大常見代謝物庫(kù)：HMDB、METLIN 和 KEGG;

（4） 代謝組學(xué)原始數(shù)據(jù)庫(kù)：Metabolomics Workbench 和Metabolights.

第二天

（3） 樣本及代謝物的運(yùn)輸與保存問題；

B2 LC-MS 數(shù)據(jù)質(zhì)控與搜庫(kù)

（1） LC-MS 實(shí)驗(yàn)過(guò)程中 QC 樣本的設(shè)置方法；

（2） LC-MS 上機(jī)過(guò)程的數(shù)據(jù)質(zhì)控監(jiān)測(cè)和分析；

（3） XCMS 軟件數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換與提峰；

B3 R 軟件基礎(chǔ)

（1） R 和 Rstudio 的安裝；

（2） Rstudio 的界面配置；

（3） R 的基本數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和語(yǔ)法；

（4） 下載與加載包；

（5） 函數(shù)調(diào)用和 debug；

B4 ggplot2

（1） 安裝并使用 ggplot2

（2） ggplot2 的畫圖哲學(xué)；

（3） ggplot2 的配色系統(tǒng)；

（4） ggplot2 畫組合圖和火山圖；

第三天

機(jī)器學(xué)習(xí)

C1 無(wú)監(jiān)督式機(jī)器學(xué)習(xí)在代謝組學(xué)數(shù)據(jù)處理中的應(yīng)用

（1） 大數(shù)據(jù)處理中的降維；

（2） PCA 分析作圖；

（3） 三種常見的聚類分析：K-means、層次分析與 SOM

（4） 熱圖和 hcluster 圖的 R 語(yǔ)言實(shí)現(xiàn)；

C2 一組代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的降維與聚類分析的 R 演練

(1) 數(shù)據(jù)解析；

(2) 演練與操作；

C3 有監(jiān)督式機(jī)器學(xué)習(xí)在代謝組學(xué)數(shù)據(jù)處理中的應(yīng)用

（1） 數(shù)據(jù)用 PCA 降維處理后仍然無(wú)法找到差異怎么辦？

（2） PLS-DA 找出最可能影響差異的代謝物；

（3） VIP score 和 coef 的意義及選擇；

（4） 分類算法：支持向量機(jī)，隨機(jī)森林

C4 一組代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的分類算法實(shí)現(xiàn)的 R 演練

(1) 數(shù)據(jù)解讀；

(2) 演練與操作；

第四天

D1 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)清洗與 R 語(yǔ)言進(jìn)階

（1） 代謝組學(xué)中的 t、fold-change 和響應(yīng)值；

（2） 數(shù)據(jù)清洗流程；

（3） R 語(yǔ)言 tidyverse

（4） R 語(yǔ)言正則表達(dá)式；

（5） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)過(guò)濾；

（6） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù) Scaling 原理與 R 實(shí)現(xiàn)；

（7） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的 Normalization；

（8） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)清洗演練；

D2 在線代謝組分析網(wǎng)頁(yè) Metaboanalyst 操作

（1） 用 R 將數(shù)據(jù)清洗成網(wǎng)頁(yè)需要的格式；

（2） 獨(dú)立組、配對(duì)組和多組的數(shù)據(jù)格式問題；

（3） Metaboanalyst 的 pipeline 和注意事項(xiàng)；

（4） Metaboanalyst 的結(jié)果查看和導(dǎo)出；

（5） Metaboanalyst 的數(shù)據(jù)編輯；

（6） 全流程演練與操作

第五天

E1 機(jī)器學(xué)習(xí)與代謝組學(xué)頂刊解讀（2-3 篇）；

（1） Nature Communication 一篇代謝組學(xué)小鼠腦組織樣本 database 類型的文獻(xiàn)；

（2） Cell 一篇代謝組學(xué)患者血液樣本的機(jī)器學(xué)習(xí)與疾病判斷的文獻(xiàn)；

（3） 1-2 篇代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)結(jié)合的文獻(xiàn)。

E2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析部分復(fù)現(xiàn)（1 篇）

（1） 文獻(xiàn)深度解讀；

（2） 實(shí)操：從原始數(shù)據(jù)下載到圖片復(fù)現(xiàn)；

（3） 學(xué)員實(shí)操。

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