類器官模型是疾病建模的新工具，但研究人員往往難以復(fù)制器官在體內(nèi)運(yùn)行的生物物理?xiàng)l件，尤其是對于需要細(xì)胞微環(huán)境刺激的疾病建模。

此前，美國FDA首次完全基于在類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數(shù)據(jù)，與已有的安全性數(shù)據(jù)相結(jié)合，批準(zhǔn)一款藥物（賽諾菲sutimlimab）申請新適應(yīng)癥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。報(bào)道鏈接：里程碑！FDA首次批準(zhǔn)！類器官芯片首次取代傳統(tǒng)動物實(shí)驗(yàn)，或助力更多罕見病藥物研發(fā)

來自麻省總醫(yī)院、布列根和婦女醫(yī)院、哈佛大學(xué)威斯研究所的一個(gè)研究小組最近將類器官技術(shù)與器官芯片相結(jié)合，在體外再現(xiàn)了常染色體隱性遺傳性多囊腎?。ˋPRKD）獨(dú)特的疾病發(fā)生過程。

最近發(fā)表在?Science Advances?雜志上的一項(xiàng)研究中，由Ken Hiratsukabo 博士和Ryuji Morizane 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報(bào)告了一項(xiàng)研究：使用新的建模系統(tǒng)來識別APRKD的兩種潛在療法。

目前， FDA還沒有批準(zhǔn)APRKD相關(guān)的治療方法。

APRKD 是一種以腎臟囊性形成為特征的疾病，它使器官增大，導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性喪失。據(jù)報(bào)道，嬰兒患該病的死亡率高達(dá)30%，對于那些存活下來的患者，41%的人將需要在11歲之前進(jìn)行腎臟移植。

該疾病的致病基因是PKHD1，之前在轉(zhuǎn)基因小鼠中建立這種疾病的模型的嘗試都以失敗告終。由于該疾病細(xì)胞表面的突變與尿液流動有關(guān)，因此，靜態(tài)的類器官無法有效模擬疾病。

為了克服這一挑戰(zhàn)，該團(tuán)隊(duì)利用3D打印技術(shù)制作了一種灌流芯片，該芯片可以模擬腎臟內(nèi)細(xì)胞的微環(huán)境，并允許液體流過組織。通過這個(gè)系統(tǒng)，研究小組發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)機(jī)械傳感分子(FOS和RAC1)，并確定它們是這種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)還闡明了關(guān)于ARPKD疾病機(jī)制的兩個(gè)重要問題：

• FOS分子可能是特定物種包囊形成的關(guān)鍵因素，這解釋了為什么小鼠模型無法有效模擬這種疾病

• 為什么PKHD1基因突變會導(dǎo)致包囊形成

研究團(tuán)隊(duì)還測試了FDA批準(zhǔn)的兩種抑制RAC-1的藥物（R-NAPROXEN和R-Ketorolact）和一種抑制FOS的新藥（T-5224），這些藥物都被證明在該系統(tǒng)中有一定的治療效果。

“在這項(xiàng)研究中，我們的腎臟類器官在芯片平臺上為ARPKD提供了一個(gè)生理相關(guān)模型，允許將機(jī)械傳感信號識別為囊腫形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素，” Ryuji Morizane博士說。

“為了驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抑制RAC1的非甾體抗炎藥以及一種經(jīng)過臨床測試的FOS抑制劑在我們的模型中被證明具有治療效果。我們的研究突顯了類器官芯片模型在揭示復(fù)雜疾病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新的治療方式中的巨大潛力?！?/p>

因此，類器官建模系統(tǒng)在模擬疾病方面的成功可以幫助研究人員確定更多潛在的治療策略。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq0866

參考消息：

[1]?Hiratsuka K, Miyoshi T, Kroll KT, et al. Organoid-on-a-chip model of human ARPKD reveals mechanosensing pathomechanisms for drug discovery.?Sci Adv.?

[2] 《Medical press》：3D organoid models identify potential treatment targets for a devastating pediatric kidney disease.