當(dāng)愛好抗衰的你在吃槲皮素、漆黃素等天然提取物的時(shí)候在想什么？是身體的衰老細(xì)胞能被清除多少？還是在動(dòng)物身上實(shí)現(xiàn)的64.2%益壽效果到底能不能在人類身上實(shí)現(xiàn)呢？

衰老細(xì)胞清除抗衰法發(fā)展已久，但研究這種方法的人們苦“副作用”久矣！這些Senolytics（清除衰老細(xì)胞）藥物一頓頓咔咔亂Sha，傷敵一千自損一百。

最近，四川大學(xué)華西醫(yī)院趙旭東教授團(tuán)隊(duì)在《Science》子刊上發(fā)表封面文章，展示了一種安全性更高、能點(diǎn)對點(diǎn)精準(zhǔn)打擊的Senolytics方法，并展示其在抗衰方面的強(qiáng)大潛力[1]。

圖注：文章標(biāo)題及其炫酷的封面（實(shí)際是小鼠熒光成像圖）

就像雪崩的時(shí)候沒有一片雪花無辜，一個(gè)個(gè)體的衰老中，每一個(gè)賴著不走的衰老細(xì)胞也都難辭其咎。

早在2004年，就有研究者在研究衰老細(xì)胞標(biāo)志的時(shí)候提出：“這（衰老細(xì)胞）或許能提供新的抗衰老治療方法”[2]。自此，達(dá)沙替尼、槲皮素、漆黃素……Senolytics相關(guān)研究開始占據(jù)抗衰老的一部分，并將這一獨(dú)特“抗衰部門”經(jīng)營得有聲有色，吸納了大批抗衰物質(zhì)。

但是，類黃酮類等讓Senolytics抗衰療法大放光彩的抗衰物質(zhì)也有自己的煩惱：雖然能抗衰，甚至延壽水平能達(dá)到64.2%，它們還是存在嚴(yán)重的副作用問題。

圖注：經(jīng)典、常見的一、二代Senolytics[3]

比如，上述表格里展示的常見Senolytics中，達(dá)沙替尼的副作用和ABT263的副作用都很明顯[4]……

研究者們將它們的這種毒副作用歸因于脫靶效應(yīng)，即，除了能殺死衰老細(xì)胞，它們對正常細(xì)胞可能也有不良影響，而為了解決這種問題，相關(guān)研究提出了“肇事逃逸”的概念：短期/間歇。只要我撤藥夠快，副作用就追不上我[5]！

肇事逃逸不如安全駕駛！如果既能抗衰，還能精準(zhǔn)打擊衰老就好了。

在這個(gè)與Senolytics斗智斗勇的過程中，有些研究者開始思考，衰老細(xì)胞伴隨人類一生，年輕時(shí)衰老細(xì)胞與人和諧共處并不會(huì)促衰，是因?yàn)樗鼈冊谠浇缱餮熬鸵呀?jīng)被immune細(xì)胞及時(shí)干掉了。

那為什么老年人的衰老細(xì)胞清除不掉呢？有兩方面原因：①Immune衰老，能干掉衰老細(xì)胞的免疫細(xì)胞變少、變?nèi)趿?；②衰老?xì)胞變狡猾了，它們擁有了躲開immune細(xì)胞追S的能力。

圖注：衰老細(xì)胞堆積的原因

immune細(xì)胞中有一種叫NK細(xì)胞（自然S傷細(xì)胞），是衰老細(xì)胞的immune監(jiān)視主力軍，其優(yōu)勢在于，NK細(xì)胞表面有一種激活性受體NKG2D，能在與衰老細(xì)胞表面的相應(yīng)配體結(jié)合后激活NK細(xì)胞[6]。

抓到衰老細(xì)胞并興奮起來后，NK細(xì)胞會(huì)釋放能破壞衰老細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穿孔素、顆粒酶和細(xì)胞因子等，讓衰老細(xì)胞徹底破碎、S亡。

但是有些衰老細(xì)胞為了不被NK細(xì)胞干掉，可以選擇少表達(dá)NKG2D的配體來避免引起NK細(xì)胞的注意；或者選擇表達(dá)另一種蛋白，搶先去結(jié)合NK細(xì)胞上的另一種受體NKG2A，這種受體和NKG2D正好相反，能抑制性NK細(xì)胞活性。NK細(xì)胞興致缺缺，衰老細(xì)胞逃過一劫[7]。

衰老細(xì)胞天敵擺爛了怎么辦？針對這種衰老細(xì)胞清除問題②，川大華西的這篇研究決定，人為再補(bǔ)一批進(jìn)去！但是替補(bǔ)隊(duì)員就不能再用會(huì)被蒙蔽的NK細(xì)胞了，于是他們就選上了immune細(xì)胞中的另一主要成分——T細(xì)胞。

但是T細(xì)胞原本并非殺衰老細(xì)胞的專屬隊(duì)伍，對衰老細(xì)胞也不熟悉，怎么辦？沒關(guān)系，研究者們會(huì)出手。

圖注：T細(xì)胞+“感應(yīng)器”CAR結(jié)構(gòu)=加強(qiáng)版改裝細(xì)胞：CAR-T

他們給T細(xì)胞裝備上了NAK2D配體感受器，只要碰到了表達(dá)該配體的衰老細(xì)胞，就會(huì)迅速激活，然后采取和NK細(xì)胞一樣的穿孔素、顆粒酶和細(xì)胞因子等“組合拳”消滅衰老細(xì)胞。

他們嘗試了自然衰老（生長分裂了太長時(shí)間），或者用藥物誘導(dǎo)衰老的不同種人類細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這種改裝T細(xì)胞都能很好地完成清除任務(wù)，即使是NKG2D配體表達(dá)量不那么高，能躲掉NK細(xì)胞追S的衰老細(xì)胞，也逃不掉改裝T的鐵騎。

圖注：對于不同誘導(dǎo)方式造成的不同細(xì)胞衰老，改裝T細(xì)胞都有著卓爾不群的清除能力

能清除衰老細(xì)胞不代表能抗衰呀，于是接下去研究者們進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物去驗(yàn)證這種改裝T細(xì)胞的抗衰能力。

No.1

小鼠：咋每次變年輕的都是我呢

和對細(xì)胞的處理一樣，對小鼠的研究分為誘導(dǎo)衰老（催熟加速版）和自然衰老兩種情況。

當(dāng)被X光照射了3個(gè)月后，烏黑油亮的小鼠已經(jīng)白了頭，他們體內(nèi)各組織的衰老標(biāo)志蛋白P16INK4a表達(dá)大增，代表衰老細(xì)胞的NKG2D也大幅上調(diào)。就這么持續(xù)“催熟”了11個(gè)月后，研究者們給這些小鼠輸注了少量改裝T細(xì)胞。

圖注：被“催熟”的小黑鼠

在改裝T細(xì)胞的作用下，“被衰老”小鼠的皮下脂肪增多了，骨損失減少了，肌肉萎縮現(xiàn)象也減輕。對應(yīng)的，這些小鼠跑步耐力、握力和步行速度都有所改善，生活質(zhì)量得到了極大提升。

從分子層面探索，研究者們也發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中常見的衰老標(biāo)志物，如β-半乳糖苷酶、周期蛋白P16INK4a、P21、衰老相關(guān)分泌表型（各種火火性因子）等都明顯下降。

表里如一，被“催熟”的小鼠們真的年輕化了！

圖注：改裝T對誘導(dǎo)衰老小鼠的改善作用

對于自然衰老的小鼠，這種改裝T細(xì)胞也表現(xiàn)出了明顯的抗衰效果。

在24月高齡（約為人類80歲）的小鼠體內(nèi)打入改裝T細(xì)胞，到27.5月齡（約為人類92歲）時(shí)，仍然能檢測到改裝T細(xì)胞在小鼠身體里存在；到30月齡（約為人類100歲）時(shí)，研究者們還觀察到它們骨質(zhì)在變好，身體機(jī)能在顯著改善，屬實(shí)是越老越硬朗了。

在這些百歲老鼠的身體里，通過血檢能夠發(fā)現(xiàn)，它們的生化標(biāo)志均有所改善，整個(gè)鼠生煥發(fā)新生。

圖注：自然衰老小鼠的各種改變、好轉(zhuǎn)

No.1

恒河猴+食蟹猴：能幫我們抗衰，那人類也不遠(yuǎn)了

為了進(jìn)一步證實(shí)這種改裝T細(xì)胞的抗衰效果，也為了探究它的安全性，這項(xiàng)研究還在更貼近人類的模式生物身上展開了實(shí)驗(yàn)：恒河猴和食蟹猴，兩種非人類靈長類動(dòng)物。

圖注：恒河猴（左）與食蟹猴（右）

他們挑選了最易隨年齡增長而衰老的脂肪組織作為衰老代表進(jìn)行研究，并從相當(dāng)于人類60歲的年齡開始給猴子們輸注改裝T細(xì)胞。在輸注改裝T細(xì)胞短短2個(gè)月后，這些猴子脂肪組織里的衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶就大幅減少，反映猴子們衰老程度的降低。

更重要的是，研究者們還密切監(jiān)測了這些接受改裝T細(xì)胞治療的猴子的代謝酶、YAN性細(xì)胞因子等血常規(guī)指標(biāo)，還評(píng)估了它們的身體機(jī)能，均未監(jiān)測到明顯異常。

圖注：改裝T在實(shí)驗(yàn)猴體內(nèi)不僅有抗衰有效性（上），也有安全性（下）

能讓實(shí)驗(yàn)猴變得更年輕，卻不需要付出和其他Senolytics藥物相類似的副作用代價(jià)，這種抗衰方法頓時(shí)看上去變得更“香”了！

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驗(yàn)證了細(xì)胞，驗(yàn)證了小鼠，又驗(yàn)證了猴子，這種改裝T細(xì)胞所代表的“精準(zhǔn)靶向Senolytics”療法正在一步步向人類走來。

其實(shí)，這種名為CAR-T的改裝T細(xì)胞療法，并非是衰老生物學(xué)里的首創(chuàng)，在A癥治療中，CAR-T已經(jīng)因?yàn)槟芫珳?zhǔn)靶向并高效清除癌細(xì)胞，通過了層層考驗(yàn)成功上市，并將部分A癥的治愈率提升到90%以上[8]。

也就是說，這不僅是一款更安全的Senolytics藥物，還是一款有更大可能得到食品藥品監(jiān)督局認(rèn)可的抗衰方法！既然用在A癥治療上已經(jīng)擁有了獲批上市的經(jīng)驗(yàn)，那是不是我們也能大膽猜測，作為抗衰手段的Senolytics CAR-T，有可能成為首個(gè)正式抗衰藥呢？

—— TIMEPIE ——

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