南京訊? ? 結(jié)直腸癌（Colorectal carcinoma，CRC）是由多種致病因素導(dǎo)致且預(yù)后較差的一種惡性消化道腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第三位和第四位。除了遺傳因素，驅(qū)動(dòng)CRC發(fā)生和發(fā)展的重要誘因涉及腸上皮細(xì)胞中各種表觀遺傳變化的積累。因此，深入研究結(jié)直腸癌表觀遺傳調(diào)控的分子機(jī)制，對結(jié)直腸癌早期診斷、臨床治療及預(yù)后都有著重要的指導(dǎo)意義。

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（PRMT1）是精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族的一員，是哺乳動(dòng)物中含量最豐富的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。PRMT1主要催化組蛋白H4第3位精氨酸上的非對稱雙甲基化（H4R3me2a），通常是轉(zhuǎn)錄激活的標(biāo)記，參與基因轉(zhuǎn)錄控制、mRNA剪接、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)節(jié)、DNA損傷信號傳導(dǎo)和細(xì)胞命運(yùn)決定。PRMT1還參與諸多轉(zhuǎn)錄因子和基因啟動(dòng)子的相互作用，PRMT1的過度表達(dá)和異常剪接直接影響腫瘤的發(fā)生，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌和白血病。然而，迄今為止，PRMT1介導(dǎo)的H4R3me2a的分子識別機(jī)制知之甚少。在結(jié)直腸癌中，PRMT1的病理生理功能在很大程度上是未知的，盡管PRMT1已被確認(rèn)為結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后的標(biāo)志物。

圖1. A hypothetical model of PRMT1 and SMARCA4 regulating cell proliferation and CRC progression

近日，南京大學(xué)趙權(quán)教授研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展。在該研究中，研究人員首先通過生物化學(xué)方法鑒定H4R3me2a能特異結(jié)合SMARCA4蛋白(又名BRG1, SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的催化亞基，利用水解ATP提供介導(dǎo)染色體結(jié)構(gòu)重塑變化所需的能量)從而被閱讀識別。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H4R3me2a招募SMARCA4后能轉(zhuǎn)錄激活EGFR信號通路，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和遷移；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明PRMT1與SMARCA4可以協(xié)同作用促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，研究人員應(yīng)用EGFR西妥昔單抗與PRMT1抑制劑AMI-1聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的體內(nèi)生長得到了更有效的抑制（圖1）。該研究為結(jié)直腸癌的臨床最優(yōu)化治療提供了新的思路和策略。

相關(guān)研究成果“PRMT1-mediated H4R3me2a recruits SMARCA4 to promote colorectal cancer progression by enhancing EGFR signaling”于2021年4月14日在《Genome Medicine》在線發(fā)表, 論文鏈接為https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-021-00871-5。生命科學(xué)學(xué)院博士研究生姚兵和桂濤是該論文的共同第一作者，劉明助理研究員和趙權(quán)教授是該論文的共同通訊作者。該研究課題得到國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金及中央高校基金項(xiàng)目的支持。