今年3月20日，《國(guó)家兒童腫瘤監(jiān)測(cè)年報(bào)2020》正式發(fā)布，其收錄了全國(guó)313家兒童腫瘤監(jiān)測(cè)點(diǎn)的32萬(wàn)9093張兒童腫瘤病例報(bào)告卡，分析了出院時(shí)間為2017年1月至2018年12月的惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤的病例信息。結(jié)果顯示，白血病仍然是兒童患病人群最多的重大惡性疾病，占比為57.21%。

誠(chéng)然，近年來(lái)隨著診斷分型技術(shù)的提高、化療藥物和方案的改進(jìn)，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的生存率已經(jīng)有了很大的提高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，患兒長(zhǎng)期無(wú)病生存率已達(dá)90%。但我們?nèi)砸吹?，?0%～15%的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒為復(fù)發(fā)或難治類(lèi)型，并成為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的主要死因。

具體來(lái)說(shuō)，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病在首次復(fù)發(fā)后5年生存率僅30%～50%，初診成人急性淋巴細(xì)胞白血病5年生存率約40%，復(fù)發(fā)后的5年生存率僅有10%。因此，攻克復(fù)發(fā)型難治型急性淋巴細(xì)胞白血病的治療難題成了科學(xué)界的共同目標(biāo)[1]。

免疫療法給患兒給來(lái)希望

CAR-T細(xì)胞治療是一種基于細(xì)胞水平的靶向治療，其利用了人體T淋巴細(xì)胞的天然功能。這些來(lái)自患者或供體的T淋巴細(xì)胞經(jīng)工程化改造表達(dá)特異性的CAR，可以識(shí)別特異的腫瘤表面抗原，T細(xì)胞活化后可以靶向攻擊相關(guān)的抗原（如CD19/CD20等）導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而達(dá)到治療白血病的效果[2]。

早在2013年，科學(xué)家們就報(bào)道了用CD19陽(yáng)性CAR-T細(xì)胞治療2例經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植治療后復(fù)發(fā)及難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的患兒，結(jié)果顯示兩例患兒都達(dá)到了完全緩解，初步證實(shí)了CAR-T細(xì)胞治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的安全性和有效性[3]。

2014年，相關(guān)研究人員在30例白血病患者中繼續(xù)展開(kāi)CAR-T細(xì)胞治療，其中兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者25例，有15名患者接受了干細(xì)胞移植，該臨床研究結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞治療的有效率高達(dá)90%，6個(gè)月的無(wú)事件生存率達(dá)67%，總生存率達(dá)78%，客觀緩解率甚至達(dá)到了90%[4]。

圖片來(lái)源于文獻(xiàn)[4]

6個(gè)月的無(wú)事件生存率和總生存率

在2017年，CAR-T細(xì)胞治療藥物成為美國(guó)首個(gè)獲批的治療兒童及青少年復(fù)發(fā)和（或）難治型急性淋巴細(xì)胞白血病的基因療法，宣告CAR-T細(xì)胞治療再次取得了階段性的里程碑[4]。

BoyaLIVECAR-T免疫治療無(wú)癌8年幸存者Emily給中國(guó)發(fā)來(lái)視頻 #免疫細(xì)胞視頻號(hào)

還記得那個(gè)因化療不敏感接受CAR-T細(xì)胞治療的女孩——艾米莉嗎？如今她已無(wú)癌生存8年，在生命垂危之際接受CAR-T細(xì)胞治療的這個(gè)決定，成為了她人生的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

CAR-T 細(xì)胞聯(lián)合干細(xì)胞

的確，CAR-T免疫療法在近年來(lái)的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出其對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病具有良好的靶向性、殺傷力及持久性，但它也有著不容忽視的副作用，可能會(huì)引起很多近期和遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)，也不能完全解決治療后的復(fù)發(fā)問(wèn)題。

面對(duì)這一棘手現(xiàn)況，科學(xué)家們從優(yōu)化CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)、建立合理的預(yù)處理和細(xì)胞輸注臨床方案，以及與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用著手，期望能進(jìn)一步提高CAR-T細(xì)胞治療的安全性和有效性，為復(fù)發(fā)難治型急性淋巴細(xì)胞白血病的治療提供新方案。

近期，發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》題為“Long-Term Follow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL”的這篇文章就是科學(xué)家們的最新成果之一。

Tisagenlecleucel是一種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，這項(xiàng)針對(duì)兒童青少年復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的全球性II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在Tisagenlecleucel輸注后第28天，患者的完全緩解率高達(dá)82％。中位隨訪時(shí)間為13.1個(gè)月時(shí)，獲得完全緩解的患者中有59%的患者仍處于完全緩解狀態(tài)，大多數(shù)患者以CD19陰性形式復(fù)發(fā)。而接受CAR-T細(xì)胞治療后達(dá)到MRD陰性的28例患者中有21例（75%）后續(xù)橋接了異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）鞏固治療，接受Allo-HSCT治療的患者的中位總生存期為70.2個(gè)月， 24個(gè)月時(shí)的累積復(fù)發(fā)率僅為9.5％。

這項(xiàng)研究表明了自體CD19 CAR-T細(xì)胞療法后橋接異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）鞏固治療可改善B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的長(zhǎng)期無(wú)事件生存率，且具有明顯的平穩(wěn)期和較低的復(fù)發(fā)率，提示這一治療方案可以使這些患者得到長(zhǎng)期持續(xù)的疾病控制，裨益深遠(yuǎn)[5]。

隨著科學(xué)家們的不懈努力，兒童白血病已不再是人們眼中無(wú)法治愈的絕癥，但復(fù)發(fā)難治型急性淋巴細(xì)胞白血病的治療仍是一塊難啃的硬骨頭，是兒童白血病診療中的難點(diǎn)、痛點(diǎn)。近期發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》的這項(xiàng)研究給我們展現(xiàn)了科學(xué)家們的最新成果，相信未來(lái)，隨著臨床試驗(yàn)的廣泛開(kāi)展，將會(huì)有更多的患者受益于這項(xiàng)研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]平凌燕.CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治兒童及青少年CD19~+急性淋巴細(xì)胞白血病管理指南解讀[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2018,4(04):21-26.

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2019&filename=ZLZD201804006&v=ad0P2bFSuXHVNuMX5F9BgDXgvjrtCHv8uj72G0ZyhRN3Io8omL%25mmd2F4I9XVYpt5b7%25mmd2BI

[2]花京剩,張劍,陳蘇寧,仇惠英.CAR-T細(xì)胞技術(shù)在復(fù)發(fā)或難治急性淋巴細(xì)胞白血病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床血液學(xué)雜志,2020,33(01):78-82.

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2020&filename=LCXZ202001019&v=WigA3WB%25mmd2B7LLYB7jV0B35ynTVTVWWIWbxqohwaO794VznDpfvkixjEvsIe37iM%25mmd2Bw7

[3]Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, Teachey DT, Chew A, Hauck B, Wright JF, Milone MC, Levine BL, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-1518. doi: 10.1056/NEJMoa1215134. Epub 2013 Mar 25. Erratum in: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998. PMID: 23527958; PMCID: PMC4058440.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23527958/

[4]Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. Erratum in: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998. PMID: 25317870; PMCID: PMC4267531.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25317870/

[5]Shah NN, Lee DW, Yates B, Yuan CM, Shalabi H, Martin S, Wolters PL, Steinberg SM, Baker EH, Delbrook CP, Stetler-Stevenson M, Fry TJ, Stroncek DF, Mackall CL. Long-Term Follow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL. J Clin Oncol. 2021 Mar 25:JCO2002262. doi: 10.1200/JCO.20.02262. Epub ahead of print. PMID: 33764809.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33764809/