撰文丨海德（北京大學(xué) 神經(jīng)生物學(xué)博士生）

責(zé)編丨浦肯野

排版丨李行知

·「阿爾茨海默病」是什么？

“有時，我能看到文字遞到我眼前，但我無法觸及它們。我不知道我是誰，我不知道我接下來會失去什么。"

——電影《依然愛麗絲》

如果你看過電影《依然愛麗絲》，你一定會對主角愛麗絲在短短半年里就由一名才思敏捷、驕傲優(yōu)雅的語言學(xué)教授轉(zhuǎn)變?yōu)榱艘粋€失語失智、行動遲緩的人這一過程印象深刻。而這一切背后的元兇，正是阿爾茨海默病。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是目前世界上影響范圍最大的神經(jīng)退行性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病。除了大眾熟知的學(xué)習(xí)記憶能力下降、抽象思維能力變差等癥狀外，患者還會出現(xiàn)定向力缺失、晝夜節(jié)律異常、精神情緒改變以及行動異常等癥狀。同時，異常的神經(jīng)免疫反應(yīng)還可能通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和補體系統(tǒng)等途徑，加劇患者腦內(nèi)病理改變，并引發(fā)淀粉樣腦血管病等并發(fā)癥，威脅患者的生命。統(tǒng)計表明，阿爾茨海默病以及其他類型的癡呆（dementia，也可譯為“失智癥”）已經(jīng)成為了全球第七大死亡原因[1]。顯然，阿爾茨海默病絕不僅僅是記不住東西這么簡單，它儼然是嚴(yán)重危害老年人身體健康和生活質(zhì)量的“惡魔”。

·「阿爾茨海默病」為何難以戰(zhàn)勝？

“每個人都認(rèn)識一些癌癥康復(fù)者，但沒有人認(rèn)識一個阿爾茨海默病的康復(fù)者。”

——Dale E. Bredesen，《終結(jié)阿爾茨海默病》

阿爾茨海默病這個名詞雖然總被人們提起，然而，長久以來公眾對其認(rèn)識卻十分片面。許多人認(rèn)為，記憶力下降、行動遲緩在老年人中普遍存在，沒有必要就醫(yī)；更有甚者認(rèn)為，老年人是因為平時不動腦子才會變得“癡呆”。并且這種污名化現(xiàn)象的存在，使得許多罹患阿爾茨海默病的老年人會有強烈的“病恥感”——不愿意面對現(xiàn)實，在早期癥狀出現(xiàn)時嘗嘗會選擇隱瞞病情；即使在已經(jīng)確診的患者中，也有近半數(shù)的人拒絕服藥或私自停藥。阿爾茨海默病的診斷和治療因此陷于困境。

另一方面，阿爾茨海默病起病隱匿，體內(nèi)病理改變的發(fā)生遠(yuǎn)早于癥狀出現(xiàn)，患者很難在早期就獲得明確診斷。并且，即使認(rèn)知功能發(fā)生衰退，在早期僅表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI），可能在記憶、語言表達(dá)、思考或者判斷等方面出現(xiàn)問題，但仍能正常生活，其認(rèn)知衰退程度介于正常衰老和更嚴(yán)重的癡呆之間，因此難以辨別，也帶來了就診率低的現(xiàn)狀。上述原因使得阿爾茨海默病的早期診斷十分困難，患者也常常因此錯過最佳診療時間。

知曉率低、就診率低和早期診斷率低無疑是制約阿爾茨海默病有效診療的巨大阻礙，然而，成功確診也并不意味著患者的未來從此一片坦途。

究其緣由，當(dāng)前市面上僅有幾種藥物用于阿爾茨海默病的治療，療效也都極其有限，只能延緩疾病進(jìn)展，不能阻礙或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能損傷?，F(xiàn)有藥物還存在著對部分患者無效、副作用大等缺點，并且大多價格昂貴。目前，阿爾茨海默病最常見和關(guān)鍵的治療方式為非藥物治療和家庭陪護(hù)，然而普通家庭根本無法負(fù)擔(dān)長期治療和陪護(hù)的開銷，進(jìn)一步限制了患者獲得有效治療的可能。診療手段的匱乏，特效藥研發(fā)的瓶頸，歸根結(jié)底，還是我們?nèi)狈Π柎暮Ｄ“l(fā)病機制的清晰認(rèn)知。

目前學(xué)界認(rèn)為，阿爾茨海默病患者表現(xiàn)出的記憶衰退、認(rèn)知異常等癥狀，與大腦中β-淀粉樣蛋白（amyloid-β, Aβ）沉積形成斑塊、tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失、軸突和突觸異常等病理表現(xiàn)緊密相關(guān)。然而，我們并不清楚這些異常的病理表現(xiàn)究竟在什么樣的始動因素下出現(xiàn)，Aβ級聯(lián)反應(yīng)假說和tau蛋白假說是兩種受到較為廣泛認(rèn)可的解釋。Aβ級聯(lián)假說認(rèn)為，Aβ單體聚集是導(dǎo)致阿爾茨海默病患者腦部的一系列病變的起點。Aβ來源于β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣前體蛋白App的連續(xù)切割，切割后產(chǎn)生的可溶性Aβ可形成具有神經(jīng)毒性的Aβ寡聚物，然后逐漸在腦內(nèi)聚集、沉積并形成斑塊。Aβ寡聚物的形成及其異常沉積首先影響突觸功能，并逐步導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化、聚集和胞內(nèi)形成纏結(jié)；進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥，并最終導(dǎo)致神經(jīng)退化和認(rèn)知功能損傷。tau是一種微管結(jié)合蛋白，也有假說認(rèn)為過度磷酸化的 tau蛋白不能與微管結(jié)合，使后者解聚，影響軸突運輸功能，并且會與其他tau蛋白配對結(jié)合，在神經(jīng)元中形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，引起細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生和患者認(rèn)知功能下降。

起初，科學(xué)家們簡單地認(rèn)為Aβ和tau蛋白的異常就是導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)祝灰种破洚惓＞奂?，清除異常聚集，就能夠改善患者的認(rèn)知水平。然而事情并非這么簡單，一方面，在臨床研究中科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，靶向上述兩種蛋白的藥物雖可能減輕患者的病理改變，但難以改善患者在記憶和認(rèn)知功能的表現(xiàn)；另一方面，隨著研究的不斷深入，學(xué)界逐漸認(rèn)識到Aβ和tau病理可能是以并行的形式獨立開始，并最終相互促進(jìn)加劇疾病進(jìn)展。換言之，Aβ沉積的級聯(lián)反應(yīng)和tau蛋白異常磷酸化可能只是阿爾茨海默病復(fù)雜發(fā)病機制的部分表現(xiàn)。

除了上述兩種假說，學(xué)界還存在中樞膽堿能假說、谷氨酸假說、金屬毒性假說等多種假說，載脂蛋白E4（allele ε4 of apolipoprotein E4, ApoE ε4）多態(tài)性、感染等免疫因素也越來越多得到研究者的關(guān)注，可見阿爾茨海默病發(fā)病機制之復(fù)雜和研究之困難。遺憾的是，時至今日，科學(xué)家們還不能建立起一個完全擬合真實發(fā)生和進(jìn)展的疾病模型，各種病理表現(xiàn)之間的相互作用也不得而知。由于對“對手”知之甚少，自然無法設(shè)計出完美的“武器”來戰(zhàn)勝疾病，阿爾茨海默病也因此難以攻克。

· 失敗與希望——我們離治愈「阿爾茨海默病」還有多遠(yuǎn)？

——岸見一郎，《請你迷失在我身旁》

科學(xué)界對阿爾茨海默病藥物研究熱潮始終沒有落幕，直至今日仍是如此。許多藥物甚至已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗，但幾乎沒有令人振奮的消息。有些藥物以抑制毒性Aβ片段產(chǎn)生和聚集為主要目的，大多為App切割酶抑制劑或可以使Aβ解聚的小分子藥物。例如于2013年進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗的γ-分泌酶抑制劑西莫司他和可以結(jié)合可溶性Aβ的小分子化合物3-氨基丙烷磺酸（tramiprosate），然而，結(jié)果卻并不樂觀。這兩種藥物均無法顯著改善患者的認(rèn)知功能，而且存在可能引發(fā)皮膚癌、感染等諸多副作用[2]。

還有一類藥物主要靶向清除Aβ的，用單克隆抗體緩慢地降低Aβ水平。例如茄尼醇單抗和aducanumab。茄尼醇單抗在臨床試驗中可以改善輕度和中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知水平，然而收益晚、治療周期長、成本高，且對tau蛋白過度磷酸化引起的病理改變沒有明顯改善作用[3]。而Biogen公司的aducanumab雖于2021年被FDA批準(zhǔn)上市，但其研發(fā)、測試過程中始終不乏質(zhì)疑聲音，更有許多著名科學(xué)家曾公開反對該藥物上市。此外，許多療法能夠清除患者腦內(nèi)的Aβ，但并未改善其認(rèn)知功能，使得Aβ單抗藥物甚至Aβ級聯(lián)假說備受爭議和質(zhì)疑。

上述研究雖然沒有得到成功，但也給予了我們許多教訓(xùn)和啟示。首先，靶向γ-分泌酶及其他App切割酶的藥物特異性不足，γ-分泌酶可以切割上百種底物，如果完全阻斷其作用會引發(fā)劇烈的副作用。此外，僅僅依靠清除腦中異常累積的Aβ無法很好地改善患者的病理發(fā)展和認(rèn)知水平。最后，在患者發(fā)病時，腦中的異常表現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)了很長時間，此時再進(jìn)行藥物干預(yù)可能為時已晚，因此收效甚微。

雖然許多臨床研究遭遇失敗，但人們試圖攻克阿爾茨海默病的腳步卻從未停歇。2016年發(fā)表在頂尖期刊《細(xì)胞》上的綜述將阿爾茨海默病的進(jìn)展分為“生化階段”、“細(xì)胞階段”和“臨床階段”三個階段[4]。在前兩個階段，患者雖然并未表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能異常，但腦內(nèi)已出現(xiàn)病理改變并逐步積累，因此這一時期或許能夠成為治療阿爾茨海默病的“窗口期”。之前失敗的臨床實驗大多是在發(fā)病晚期（臨床階段）的患者體內(nèi)進(jìn)行測試，此時，包括神經(jīng)元在內(nèi)的大量細(xì)胞早已處在病理狀態(tài)，抗Aβ療法可能已經(jīng)難以取得良好的效果。因此，盡早地對阿爾茨海默病進(jìn)行診斷，開發(fā)出新的早期診斷分子標(biāo)志物，在癥狀出現(xiàn)前就進(jìn)行治療干預(yù)，或許能有效地抑制疾病的發(fā)展。

有些科學(xué)家還致力于通過某種方式將阿爾茨海默病“扼殺”在搖籃階段。疾病修飾治療（Disease-Modifying Therapy, DMT）建立在對疾病日益深入的神經(jīng)生物學(xué)理解基礎(chǔ)上，旨在通過提前干預(yù)阿爾茨海默病發(fā)病的關(guān)鍵步驟，抑制疾病的進(jìn)展，推遲發(fā)病。與對癥治療、改善認(rèn)知功能、減輕疾病癥狀相反，DMT致力于“跑在疾病之前”，減少疾病的發(fā)生及其進(jìn)展。目前已有幾個DMT相關(guān)藥物被開發(fā)出來并進(jìn)入了臨床實驗，如AN-1792、人工合成的Aβ肽段、β-分泌酶抑制劑等。然而，DMT引發(fā)的副作用也不容忽視。第一個進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗的主動免疫DMT療法，就是由于引發(fā)部分患者罹患腦膜炎而被迫終止[5]。

除了治療思路的不斷拓寬，診斷技術(shù)的不斷革新也為阿爾茨海默病的治愈增添了新的希望。機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)的發(fā)展，使得依據(jù)既往的影像學(xué)檢查結(jié)果，開發(fā)阿爾茨海默病的診斷新模式成為可能。目前已有研究基于大量人腦磁共振成像結(jié)果建立起相關(guān)算法，并令通過技術(shù)手段再應(yīng)用于臨床診斷中，可以使得對阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙的診斷結(jié)果準(zhǔn)確率分別達(dá)到99%和84%[6]。

最后，保持良好的生活習(xí)慣或許是預(yù)防阿爾茨海默病的方法之一。睡眠一直被認(rèn)為與維持正常的認(rèn)知功能有關(guān)，保持良好的睡眠能夠使大腦得到充足的休息，而睡眠缺失則可能影響大腦皮層中突觸的形成，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)、記憶等高級認(rèn)知功能。近年來，飲食習(xí)慣也被證明與阿爾茨海默病相關(guān)，研究表明，堅持多攝入天然植物性食物而控制動物和高飽和脂肪食物的攝入能夠降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險，即使僅適當(dāng)調(diào)整飲食也有一定效果[7]。此外，空氣污染、流感、金屬、其他疾病等都有可能影響到大腦的正常功能，使得患上阿爾茨海默病的風(fēng)險增加。

總而言之，隨著我們對阿爾茨海默病的認(rèn)識不斷深入，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，在未來，我們有望治愈阿爾茨海默病，還患者一個有尊嚴(yán)、有希望的人生。這也將是無數(shù)神經(jīng)科學(xué)家奮斗終生的目標(biāo)。在那之前，我們能做的大概就是加深對阿爾茨海默病的了解，避免使用“老年癡呆”等污名化的表述，給予身邊老人更多的關(guān)注，尤其是他們的身心健康。同時，我們也呼吁大眾加強對阿爾茨海默病患者群體的關(guān)懷，營造一個對阿爾茨海默病患者更加友好的社會環(huán)境。

封面圖片：

https://mind.help/wp-content/uploads/2021/06/Alzheimers-Disease.jpg.webp?

插圖來源：

圖1 Alzheimer's Disease International

圖2 Montagne C, et al. “3D Local Binary Pattern for PET image classification by SVM, Application to early Alzheimer disease diagnosis”//6th International Conference on Bio-Inspired Systems and Signal Processing (BIOSignalS 2013). 2013: 145--150.

圖3 Pospich Sabrina, and Stefan Raunser. “The molecular basis of Alzheimer's plaques.” Science vol. 358,6359 (2017): 45-46.?

圖4 Steiner, Ana Beatriz Quintes et al. “Mild cognitive impairment and progression to dementia of Alzheimer's disease.” Revista da Associacao Medica Brasileira 63 7 (2017): 651-655.

圖5 https://www.healthcentral.com/condition/alzheimers-disease

參考文獻(xiàn)：

World Alzheimer Report, 2021

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