預(yù)測生物功能

由于天然粗提物中生物活性天然產(chǎn)物（NPs）的可獲得性有限，其生物活性會面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的生物測定指導(dǎo)下的分餾方法可能會忽略某些NPs，將純化的NPs和NCEs儲存在冰柜中以備將來篩選是一種常見的做法。為解決這一問題，研究人員已轉(zhuǎn)向基因組挖掘、代謝物工程和培養(yǎng)系統(tǒng)。此外，計算方法，如基于結(jié)構(gòu)和配體的方法，被用于預(yù)測未開發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物或ADME/毒性特征。應(yīng)用機器學(xué)習(xí)算法預(yù)測NPs的生物活性相對較新，大多數(shù)模型是在過去5-10年開發(fā)的。這些模型使用二元分類算法來確定NPs在特定生物檢測中是活性還是非活性。很少有研究涉足預(yù)測針對特定蛋白質(zhì)靶點的生物活性，這主要是由于數(shù)據(jù)庫中生物信息的異質(zhì)性。然而，一些研究人員已經(jīng)開發(fā)了回歸和分類模型來預(yù)測表型反應(yīng)，如抗癌或抗炎活性。此外，一些模型側(cè)重于預(yù)測NPs與特定蛋白質(zhì)靶標(biāo)（如雌激素受體a（ERa）或Sirtuin 1（SIRT1））的相互作用。

一個挑戰(zhàn)是，許多ML模型的訓(xùn)練集中包含藥物和合成化合物，這會影響NP生物活性預(yù)測的性能和適用范圍。為了解決這個問題，一些研究人員已經(jīng)開始整合NP實驗數(shù)據(jù)并創(chuàng)建NP特異性分子表征，以提高模型的準(zhǔn)確性。

De-orphanizing

確定生物活性天然產(chǎn)物（NPs）的原生結(jié)合靶標(biāo)，以及開發(fā)計算方法，特別是機器學(xué)習(xí)（ML）模型，用于基于配體的靶標(biāo)捕獲，以預(yù)測其蛋白質(zhì)靶標(biāo)同樣面臨挑戰(zhàn)。這些模型利用與NP藥理作用相關(guān)的結(jié)構(gòu)表征和相互作用類型。利用化學(xué)相似性搜索和不同的ML算法來預(yù)測NPs的靶標(biāo)，已經(jīng)創(chuàng)建了幾個網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器。其目標(biāo)是通過確定NPs的潛在大分子靶點來 "去態(tài)化 "NPs。一些著名的例子包括SPiDER和TIGER，前者使用自組織圖預(yù)測具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的NPs靶標(biāo)，后者是一種以化學(xué)為中心的方法，利用兩個SOM的共識進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測。這些方法已成功應(yīng)用于多種NPs，如白藜蘆醇、加蘭他敏和青霉烯醇。此外，去形態(tài)化ML方法為藥物的再利用和再定位提供了新的機會。

生成新的天然產(chǎn)物啟發(fā)化合物生成

雖然NPs具有與藥物靶點相互作用的特性，但它們往往缺乏藥物開發(fā)所需的特性，如選擇性、生物利用度和低毒性。為了解決這些局限性，研究人員采用了多種合成策略，包括生物導(dǎo)向合成（BIOS）、多樣性導(dǎo)向或轉(zhuǎn)移總合成（DOS/DTS）、復(fù)雜性到多樣性策略（CtD）和功能導(dǎo)向合成（FOS），以設(shè)計保留NP特權(quán)的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

計算機輔助從頭設(shè)計工具已在過去二十年中出現(xiàn)，用于生成類似NP的化合物。諸如遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）、自動編碼器和生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）等生成人工智能算法已被用于創(chuàng)造具有類NP特征的新分子。這些方法已成功應(yīng)用于設(shè)計具有潛在生物活性的NP啟發(fā)化合物。另一種策略是 "骨架跳躍"（Scaffold-hopping），即尋找分子骨架不同但活性/性質(zhì)空間相似的更簡單的NP模擬物。計算方法，如加權(quán)整體原子定位和實體形狀（WHALES），已被用于從復(fù)雜的NP支架跳轉(zhuǎn)到更簡單的合成模擬物，同時保留生物功能。此外，人工智能已被整合到計算機輔助合成規(guī)劃（CASP）和全自動NP合成平臺中。下一個范例旨在將CASP與ML驅(qū)動的模型相結(jié)合，實現(xiàn)生物活性NPs發(fā)現(xiàn)和NP啟發(fā)藥物從頭設(shè)計的自動化。

總之，人工智能和計算方法在加速生物活性NPs和NP衍生化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

結(jié)論

人工智能和機器學(xué)習(xí)算法已被整合到天然產(chǎn)物（NP）藥物發(fā)現(xiàn)的不同階段。它們有助于發(fā)現(xiàn)和闡明生物活性結(jié)構(gòu)，捕捉分子模式用于分子設(shè)計和靶點選擇性，并對NP進(jìn)行去形態(tài)化以確定治療相關(guān)的蛋白質(zhì)。人工智能加速了基因組挖掘和去復(fù)制過程，減少了對天然粗提取物的冗余篩選，促進(jìn)了新型天然化學(xué)實體的發(fā)現(xiàn)。ML模型可預(yù)測NPs的生物活性/性質(zhì)，促進(jìn)候選藥物的開發(fā)。深度生成模型能夠自主生成具有簡化結(jié)構(gòu)和繼承NPs生物活性的新候選藥物。將從頭設(shè)計與去表觀化模型相結(jié)合，可產(chǎn)生新的同功能化學(xué)型，提高NP啟發(fā)分子的合成可及性和藥物相似性?？傊?strong>人工智能正在徹底改變NP藥物的發(fā)現(xiàn)，并為治療開發(fā)開辟了新的可能性。

參考資料：Saldívar-González FI, Aldas-Bulos VD, Medina-Franco JL, Plisson F. Natural product drug discovery in the artificial intelligence era. Chem Sci. 2021 Dec 13;13(6):1526-1546. doi: 10.1039/d1sc04471k. PMID: 35282622; PMCID: PMC8827052.

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