天啟元年（1621）三月，袁應(yīng)泰兵敗遼陽(yáng)，遼東大片地區(qū)落入努爾哈赤之手。東北局勢(shì)萬(wàn)分緊急，在這樣的情況下，毛文龍的舅舅沈光祚向遼東巡撫王化貞舉薦了毛文龍。王化貞正在招武將，毛文龍得到了重用。

根據(jù)王化貞的安排，毛文龍負(fù)責(zé)練兵游擊，從海路攻取鎮(zhèn)江（今丹東）。至此，毛文龍正式登上了大明舞臺(tái)。毛文龍一登場(chǎng)就讓大明朝廷為之震動(dòng)，取得了“鎮(zhèn)江大捷”。具體過(guò)程是這樣的，毛文龍率領(lǐng)毛承祿、尤景和、王輔、陳忠等197名勇士，深入敵后后金，先收復(fù)了豬島、海洋島、長(zhǎng)山島、廣鹿島等二千余里沿海島嶼。

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當(dāng)年七月，獲知鎮(zhèn)江城內(nèi)空虛，一舉拿下鎮(zhèn)江。此戰(zhàn)過(guò)后，寬奠、湯站、險(xiǎn)山等城堡相繼歸降毛文龍，一時(shí)間“數(shù)百里之內(nèi)，望風(fēng)歸附”，“歸順之民，繩繩而來(lái)。”消息傳開(kāi)，在后金引起了巨大的恐慌，而大明廟堂則無(wú)比振奮。

這樣的勝利，給明廷打了一針強(qiáng)心劑，毛文龍也因此破格被提拔為總兵，后升遷到左都督，賜予尚方寶劍。初戰(zhàn)告捷，后金有了防備，在強(qiáng)大的對(duì)手面前，毛文龍只能退到朝鮮。

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天啟二年二月，朝鮮在后金的壓力下，不得不將毛文龍“禮送出境”。就在此時(shí)，毛文龍渡海進(jìn)駐皮島。皮島是一個(gè)荒島，盡管面積不大，但后金軍不善于水戰(zhàn)，一時(shí)也無(wú)法將其攻下。

于是，毛文龍以皮島為自己在遼東的大本營(yíng)。同年六月，明廷正式建立東江鎮(zhèn)，統(tǒng)轄管轄遼河以東所有淪陷區(qū)的軍事斗爭(zhēng)，由毛文龍任總兵。此外，毛文龍還派兵陸續(xù)收復(fù)了遼東半島南端的金州、復(fù)州和旅順，這使得登萊、旅順、皮島、鐵山、寬奠連為一線。

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可以這樣說(shuō)，正式皮島這個(gè)大本營(yíng)存在，使得后金對(duì)山東半島的威脅得以接觸，并完成了對(duì)后金在海上的封鎖。毛文龍的存在，意義極其重大。如果后金大舉入侵，攻打錦州，寧遠(yuǎn)等地，毛文龍可以從后方牽制，讓后金不得有所顧忌。

然而，毛文龍被袁崇煥殺掉后，直接引起了蝴蝶效應(yīng)。后金沒(méi)有了毛文龍的牽制，皇太極可以肆無(wú)忌憚的傾巢而出。盡管毛文龍有很多過(guò)錯(cuò)，也有人說(shuō)他的牽制作用有限，但此時(shí)誅殺他，著實(shí)不太明智。毛文龍一死，直到導(dǎo)致皮島四萬(wàn)多人群龍無(wú)首，軍心渙散。