第五章補(bǔ)體系統(tǒng)

寫在前面：補(bǔ)體（C）廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面，是一個(gè)具有精密調(diào)控機(jī)制和放大效應(yīng)的蛋白質(zhì)系統(tǒng)。其活化產(chǎn)物具有調(diào)理吞噬作用、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除IC等功能。補(bǔ)體不僅僅是固有免疫防御的重要組成成分，還參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)。

1、 補(bǔ)體的組成與生物學(xué)特性

1） 補(bǔ)體的組成

①??? 補(bǔ)體固有成分 經(jīng)典途徑的C1、C2、C4。旁路途徑的B因子、D因子和P因子。 MBL途徑的MBL、MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶。補(bǔ)體活化的共同組分C3、C5、C6、C7、C8、C9。

②??? 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶

③??? 補(bǔ)體受體CR

補(bǔ)體的命名原則：參與補(bǔ)體激活經(jīng)典途徑的固有成分按照其發(fā)現(xiàn)的先后順序分別命名為C1(qrs)、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9。補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分以大寫英文字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白多以其功能命名。滅活的補(bǔ)體片段在其符號(hào)前加英文i表示。補(bǔ)體活化后的裂解片段以該成分符號(hào)后面附加小寫字母表示，如C3b、C3a等。其中b表示大片段，a表示小片段，但是C2除外，C2a是大片段，C2b是小片段。通常大片段具有酶活性，作用于下一級(jí)聯(lián)反應(yīng)成分，小片段介導(dǎo)炎癥反應(yīng)（C3a、C5a）。

2） 補(bǔ)體的理化性質(zhì)

均為糖蛋白。補(bǔ)體固有成分對(duì)熱不穩(wěn)定，室溫下很快失活。補(bǔ)體應(yīng)保存在-20℃以下。紫外線、機(jī)械震蕩可使補(bǔ)體失活。

3）補(bǔ)體的來(lái)源：主要來(lái)源于肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。血漿中的大部分補(bǔ)體由肝細(xì)胞合成，在不同組織，尤其在炎癥灶中，巨噬細(xì)胞是主要的來(lái)源。補(bǔ)體代謝率極快。C3最多，卻極不穩(wěn)定。

2、 補(bǔ)體的激活途徑

補(bǔ)體激活有三種途徑，其中三條途徑前端反應(yīng)（活化開始至C5轉(zhuǎn)化酶的過(guò)程）各異，但末端通路（C5激活至MAC形成的過(guò)程）卻為三種途徑所共有。

1） 經(jīng)典途徑

激活順序1-4-2-3-5-6-7-8-9

一個(gè)C1分子必須同時(shí)結(jié)合兩個(gè)以上補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)才能被激活。在感染中晚期起作用，參與特異性體液免疫。IgM與補(bǔ)體C1q結(jié)合的功能區(qū)是CH3，IgG與補(bǔ)體結(jié)合的功能區(qū)是CH2，與巨噬細(xì)胞結(jié)合的功能區(qū)為CH3。

①??? 激活物 IgG1~3和IgM與抗原形成的免疫復(fù)合物。

②??? 活化過(guò)程

啟動(dòng)階段：C1活化。

C1q與兩個(gè)以上的抗體Fc段結(jié)合方可發(fā)生構(gòu)型變化，使與C1q結(jié)合的C1r活化，后者再激活C1s的絲氨酸蛋白酶活性。所以1個(gè)IgM即可激活C1q；而2個(gè)IgG方可激活C1q。

活化階段：C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成。

在鎂離子存在的情況下，C1s裂解C4為C4a和C4b。在鎂離子存在的情況下，C2與C4b結(jié)合成復(fù)合物，被C1s裂解而形成C2a和C2b。C2a與C4b結(jié)合形成C4b2a復(fù)合物即C3轉(zhuǎn)化酶，后者使C3裂解為C3a和C3b（樞紐型步驟）。新生的C3b可與C3轉(zhuǎn)化酶結(jié)合形成復(fù)合物即C5轉(zhuǎn)化酶。另外，C3a參與炎癥反應(yīng)，C3b還可以繼續(xù)裂解為C3c和C3d，C3d還與CD21結(jié)合發(fā)揮共受體的作用。

效應(yīng)階段：共同末端通路56789

C5轉(zhuǎn)化酶使C5裂解為C5a（炎癥反應(yīng)）和C5b。C5b可與C6結(jié)合為C5b6，后者自發(fā)結(jié)合C7形成C5b67，后者再結(jié)合C8形成C5b678，后者與多個(gè)C9分子結(jié)合，形成攻膜復(fù)合物即MAC。插入細(xì)胞膜內(nèi)的MAC可形成滲漏斑或形成穿膜的親水性通道，導(dǎo)致大量水分進(jìn)入細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂。

2） 旁路途徑（替代途徑）

其激活途徑不依賴于抗體，而是通過(guò)直接與微生物表面接觸激活C3a。在生物進(jìn)化的種系發(fā)生上，旁路途徑是最早出現(xiàn)的補(bǔ)體激活途徑。在感染早期即發(fā)生，是抵御微生物感染的非特異性防線。

①??? 激活物 LPS、內(nèi)毒素、IgG4，葡聚糖

②??? 活化過(guò)程 此途徑從C3開始。生理?xiàng)l件下血清C3可自發(fā)進(jìn)行緩慢而持久的水解，產(chǎn)生低水平C3b。自發(fā)產(chǎn)生的大部分C3b都在液相中迅速失活。少數(shù)結(jié)合至膜表面。結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的C3b可被多種調(diào)節(jié)蛋白降解、滅活。

結(jié)合與激活物表面的C3b可與B因子結(jié)合，在鎂離子的作用下，結(jié)合的B因子被D因子裂解為Ba和Bb，后者仍與C3b結(jié)合形成C3bBb即旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。P因子可防止C3轉(zhuǎn)化酶被降解。結(jié)合與激活物表面的C3轉(zhuǎn)化酶可裂解更多的C3分子，新生的C3b又可以與Bb形成C3轉(zhuǎn)化酶，從而形成旁路激活的正反饋效應(yīng)。

C3b可與C3轉(zhuǎn)化酶結(jié)合形成C3Bb3b復(fù)合物即C5轉(zhuǎn)化酶，此后途徑與經(jīng)典途徑完全相同。

3） MBL途徑

指血漿中MBL和纖維膠原素直接識(shí)別病原體表面糖結(jié)構(gòu)，依次活化MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑中相同的C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程。

①??? 激活物 病原體表面的糖結(jié)構(gòu)，如甘露糖。注意含這些末端糖基的糖結(jié)構(gòu)在哺乳動(dòng)物常被唾液酸覆蓋，故極少激活MBL途徑。

②??? 活化過(guò)程

活化的MASP2發(fā)揮其絲氨酸蛋白酶活性，裂解C4,所產(chǎn)生的C4b片段共價(jià)結(jié)合于病原體表面，隨后與C2結(jié)合，后者也被MASP2裂解，生成與經(jīng)典途徑相同的C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a,繼之裂解C3產(chǎn)生C5轉(zhuǎn)化酶C4b2a3b,最后進(jìn)入補(bǔ)體激活的末端通路。

另外，活化的MASP1可直接裂解C3產(chǎn)生C3b,在D因子和P因子參與下，激活補(bǔ)體旁路途徑。

因此，凝集素途徑對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑的活化具有交叉促進(jìn)作用。

3、三條補(bǔ)體激活途徑的特點(diǎn)

在生物種系進(jìn)化中，三條補(bǔ)體激活途徑出現(xiàn)的先后順序是旁路途徑→MBL途徑→經(jīng)典途徑。

1） 經(jīng)典途徑 主要特點(diǎn)為：①激活物主要是由IgG或IgM結(jié)合抗原所形成的免疫復(fù)合物，C1q識(shí)別抗原-抗體復(fù)合物是該途徑的起始步驟②C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶分別是C4b2a和C4b2a3b;③其啟動(dòng)有賴于特異性抗體產(chǎn)生，故在感染后期（或恢復(fù)期）才能發(fā)揮作用，并參與再次免疫應(yīng)答。

2） 旁路途徑主要特點(diǎn)為：①激活物是細(xì)菌、真菌或病毒感染細(xì)胞等，為自發(fā)產(chǎn)生的C3b提供反應(yīng)表面②C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶分別是C3bBb和C3bBb3b③存在正反饋放大環(huán)路④無(wú)需抗體即可激活補(bǔ)體，故在抗體產(chǎn)生之前的感染早期或初次感染即可發(fā)揮作用。

3） 凝集素途徑 主要特點(diǎn)為：①激活物質(zhì)非常廣泛，主要是多種病原微生物表面的甘露糖，由MBL和FCN等識(shí)別②除識(shí)別機(jī)制有別于經(jīng)典途徑外，后續(xù)過(guò)程基本相同③對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑的活化具有交叉促進(jìn)作用④無(wú)需抗體即可激活補(bǔ)體，故在抗體產(chǎn)生之前的感染早期或初次感染即可發(fā)揮作用。

3、 補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)

4、 補(bǔ)體的生物學(xué)意義

補(bǔ)體活化的共同終末效應(yīng)是組裝MAC所介導(dǎo)細(xì)胞溶解效應(yīng)。

1)細(xì)胞毒作用：補(bǔ)體產(chǎn)生MAC。形成穿膜的親水性通道，破壞局部脂質(zhì)雙層，導(dǎo)致胞溶破。

MAC的生物學(xué)效應(yīng)：自身免疫病；參與宿主抗細(xì)菌、病毒和抗腫瘤防御機(jī)制。

2)調(diào)理吞噬作用

3)免疫黏附：清除循環(huán)免疫復(fù)合物

4)炎癥介質(zhì)作用：

①C3a和C5a 可與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的C3aR和C5aR結(jié)合，導(dǎo)致靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和血管活性介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

②C5a對(duì)中性粒細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用，可活化中性粒細(xì)胞。

5、C3b的生物學(xué)功能

1)C3b/CR1的調(diào)理作用：C3b是具有調(diào)理作用的裂解片段

①C3b附著于細(xì)菌→與吞噬細(xì)胞表面CR1結(jié)合→促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用

②CR1和IgFc受體可同時(shí)參與調(diào)理作用稱聯(lián)合調(diào)理作用

2)C3b/CR1介導(dǎo)免疫黏附作用：可溶性免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體→產(chǎn)生C3b與免疫復(fù)合物結(jié)合→C3b與表達(dá)CR1的紅細(xì)胞、血小板黏附→免疫復(fù)合物轉(zhuǎn)移至肝、脾→被巨噬細(xì)胞清除

6、補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義

①機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制

②參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答

③補(bǔ)體系統(tǒng)與血液系統(tǒng)中的其他級(jí)聯(lián)反映系統(tǒng)的相互作用