編者按

隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上，有無(wú)數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

1、疫苗增強(qiáng)型CAR-T

為了解決可供CAR-T識(shí)別的抗原不足，以及治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的抗原丟失等問(wèn)題，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種疫苗增強(qiáng)型CAR-T方法。

這種方法的主要原理是通過(guò)CAR配體激活CAR-T細(xì)胞，從而增強(qiáng)其擴(kuò)增和抗腫瘤能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種方法不僅能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力，還能增加識(shí)別非CAR-T靶點(diǎn)的內(nèi)源性T細(xì)胞的活性。這種現(xiàn)象被稱為抗原擴(kuò)散，它能激活原有免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫，從而大大增強(qiáng)抗癌效果。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，CAR-T+疫苗能夠增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 T細(xì)胞的抗腫瘤能力，并促進(jìn)CD4 T細(xì)胞向Th1表型分化。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞外液體粘度升高時(shí)，Hippo信號(hào)通路受到抑制，導(dǎo)致YAP和TAZ等關(guān)鍵效應(yīng)蛋白的活性增加，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，影響細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移能力。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提出了一種新的CAR-T治療方法，即疫苗增強(qiáng)型CAR-T。這種方法通過(guò)抗原擴(kuò)散，解決了抗原異質(zhì)性和抗原丟失這兩個(gè)CAR-T療法中的關(guān)鍵問(wèn)題，為設(shè)計(jì)新的CAR-T臨床試驗(yàn)提供了新的方向。

2、CLASH平臺(tái)

為了解決增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的療效，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種新的平臺(tái)CLASH。這個(gè)平臺(tái)使用CRISPR技術(shù)，可以生成大量精確基因修飾的CAR-T細(xì)胞，從中選擇最理想的變體。CLASH平臺(tái)使用了一種名為腺相關(guān)病毒（AAV）的載體，可以同時(shí)進(jìn)行基因編輯和精確的CAR基因敲入。

科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)中使用CLASH平臺(tái)生成了大量的CAR-T細(xì)胞，并在長(zhǎng)期共培養(yǎng)和血液癌癥模型中進(jìn)行了測(cè)試，以識(shí)別能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞持久性并改善治療效果的候選基因。他們發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的crRNA，它在CAR- T細(xì)胞中產(chǎn)生了PRDM1的外顯子-3跳躍突變體，可使這些細(xì)胞的增殖增加，獲得干細(xì)胞樣的特性，具有中心記憶表型和持久性，從而在多種癌癥模型中，包括實(shí)體瘤模型中，提高了治療效果。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究展示了CLASH平臺(tái)的可行性、適用性和穩(wěn)健性，預(yù)計(jì)CLASH將成為測(cè)試和開(kāi)發(fā)更有效的細(xì)胞免疫療法的有價(jià)值的工具，因?yàn)樗軌蛟趩尾街袑?shí)現(xiàn)大規(guī)模并行敲入，在一個(gè)篩選中對(duì)潛在的候選基因進(jìn)行分析。

3、CAR-T治療的住院時(shí)間分析

利用美國(guó)大型電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)分析，Kish領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)確定了212名接受CAR-T治療的患者。這些患者包括多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病患者。研究結(jié)果顯示，CAR-T治療的中位住院時(shí)間為12天，從2019年至2022年期間接受治療的患者的平均住院時(shí)間略微下降。同時(shí)，患者是否患有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）對(duì)住院時(shí)間沒(méi)有顯著影響。

該研究還指出，不同疾病類型可能導(dǎo)致CAR-T治療的真實(shí)住院時(shí)間有所不同，而早期接受治療的患者的住院時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。然而，盡管CRS患者的平均住院時(shí)間略長(zhǎng)于非CRS患者，但兩者之間并無(wú)顯著差異。研究者認(rèn)為，需要進(jìn)一步研究衛(wèi)生系統(tǒng)和患者因素對(duì)住院時(shí)間的影響。

此外，文章還介紹了一些已上市CAR-T療法在門診環(huán)境下的嘗試。例如，諾華公司的Kymriah和BMS公司的Breyanzi在門診治療中顯示出良好的效果，并且在住院時(shí)間和費(fèi)用方面具有優(yōu)勢(shì)。未來(lái)，隨著CAR-T療法的優(yōu)化和醫(yī)生專業(yè)知識(shí)的增長(zhǎng)，門診CAR-T治療有望降低治療費(fèi)用，為患者提供更多便利。

4、在CAR-T細(xì)胞表面插入配體

為了解決CAR-T細(xì)胞療法難以克服實(shí)體瘤的難題，Angela等人開(kāi)發(fā)了一種新的方法。他們成功地在CAR-T細(xì)胞表面插入了配體。這些配體能夠與腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞更有效地滲透到腫瘤組織中，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)動(dòng)直接攻擊，提高CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的治療效果。

在動(dòng)物模型中，這種改造后的CAR-T細(xì)胞顯示出了顯著的抗腫瘤效果，能夠消除一些難以治療的實(shí)體瘤。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，這種新型的CAR-T細(xì)胞療法不僅能夠攻擊癌細(xì)胞，還能夠激活免疫系統(tǒng)中的其他細(xì)胞，使它們也能夠參與到對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)斗中來(lái)。這是因?yàn)椋?dāng)CAR-T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)將癌細(xì)胞的抗原（一種能夠引發(fā)免疫反應(yīng)的物質(zhì)）帶到免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞中，從而激活這些細(xì)胞。

這項(xiàng)研究的成果為我們提供了一個(gè)全新的視角，讓我們看到了CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的巨大潛力。然而，這只是第一步，我們還需要進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化這種方法，以便在未來(lái)能夠?qū)⑵鋺?yīng)用到臨床治療中。

參考文獻(xiàn)：

1、Ma L, Hostetler A, Morgan D M, et al. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity[J]. Cell, 2023.

2、Dai X. CLASH: large-scale engineering system for the discovery of better CAR T cells[J]. Nature Reviews Immunology, 2023: 1-1.

3、https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/224217

4、Zhang A Q, Hostetler A, Chen L E, et al. Universal redirection of CAR T cells against solid tumours via membrane-inserted ligands for the CAR[J]. Nature Biomedical Engineering, 2023: 1-16.