看看Nature最新醫(yī)學(xué)研究，前瞻性、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)方案如何設(shè)計(jì)？
在多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中移植的神經(jīng)干細(xì)胞(NPCs)通過釋放維持營(yíng)養(yǎng)支持和神經(jīng)可塑性的分子來促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和脫髓鞘，顯示出臨床前療效。2023年1月，一項(xiàng)在意大利米蘭圣拉菲勒醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性、探索性、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、單劑量I期臨床試驗(yàn)(NCT03269071, EudraCT 2016-002020-86)結(jié)果發(fā)表在影響因子87.241的Nature Medicine雜志上。
這項(xiàng)臨床評(píng)估了12例進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者(有疾病進(jìn)展證據(jù)，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表≥6.5，年齡18-55歲，病程2-20年，沒有任何批準(zhǔn)的替代療法)。在2年的隨訪中，未出現(xiàn)與人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞hfNPC相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，這清楚地表明hfNPC治療多發(fā)性硬化癥是可行的、安全的和可耐受的。探索性二級(jí)分析顯示，接受最高劑量hfNPC的患者腦萎縮率較低，腦脊液中抗炎和神經(jīng)保護(hù)分子水平升高。I期臨床試驗(yàn)中，主要目的是為了找到II期推薦劑量或者最大耐受劑量。
今天，小薇就帶大家來看看臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)如何進(jìn)行。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)Trial design
PS：有作圖需求記得的來找小薇
作者使用了標(biāo)準(zhǔn)的3 + 3設(shè)計(jì)，這是最常用的基于規(guī)則的設(shè)計(jì)之一，因?yàn)樗贗期臨床試驗(yàn)中執(zhí)行簡(jiǎn)單，穩(wěn)健性好。
以人體為研究的前瞻性臨床試驗(yàn)，首先需要進(jìn)行臨床注冊(cè)，然后獲得倫理審批和知情同意才可進(jìn)行。
臨床注冊(cè)：
需要提供臨床注冊(cè)號(hào)，例如：The trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT03269071) and the European Union Clinical Trials Register (EudraCT no. 2016-002020-86).
倫理審批：
需提供具體的倫理審批單位。例如STEMS is a prospective, therapeutic exploratory, non-randomized, open-label, single-dose-finding phase 1 clinical trial (NCT03269071, EudraCT2016-002020-86) conducted at San Raffaele Scientific Institute in Milan, Italy, and?approved by the local ethics committee.
知情同意：
本文采取的書面知情同意。All participants provided written consent to participate.
研究對(duì)象：
根據(jù)McDonald 2010標(biāo)準(zhǔn)診斷， 2013年盧布林表型分類確定進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者(有疾病進(jìn)展證據(jù)，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表≥6.5，年齡18-55歲，病程2-20年，沒有任何批準(zhǔn)的替代療法)。設(shè)置具體的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。
干預(yù)措施：
患者的baseline：入組后，患者接受基線評(píng)估：神經(jīng)檢查、血液檢查、神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)放射學(xué)評(píng)估。PS：baseline“基線”是研究人群在前瞻性研究中最開始時(shí)的健康狀況，是研究對(duì)象在接受試驗(yàn)組或?qū)φ战M干預(yù)措施前的“0”時(shí)刻。
hfNPC的獲?。?/strong>從單個(gè)懷孕后10-12周的人類胎兒(選擇性流產(chǎn))中獲得。安全性和GMP標(biāo)準(zhǔn)制備。
分組設(shè)置和治療方案：入組患者被分為4個(gè)連續(xù)的治療組（TC），并按以下逐步增加的劑量接受單次鞘內(nèi)注射hfNPC:?TC-A組 0.7 × 106±10%細(xì)胞/千克體重；TC-B組 1.4 × 106±10%細(xì)胞/千克體重；TC-C組每公斤體重2.8 × 106±10%細(xì)胞；TC-D組5.7 × 106±10%細(xì)胞/千克體重。劑量分級(jí)是基于對(duì)嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的臨床前研究結(jié)果。
患者在移植后接受他克莫司治療96周(0.05 mg/kg，每天兩次，逐漸減少到血藥目標(biāo)5-10 ng/ml，一種免疫抑制劑，為了防止移植的hfNPC出現(xiàn)意外排斥反應(yīng))和口服強(qiáng)的松50 mg(手術(shù)前一天開始，35天內(nèi)逐漸減少到0，為了I型減少超敏反應(yīng))。在他克莫司治療期間抗感染預(yù)防使用阿昔洛韋(800 mg，每日2次)、復(fù)方新諾明(800 mg/160 mg，每周3次)聯(lián)合亞葉酸搶救(5 mg，每周3次)。
在給藥96周后，通過22次隨訪評(píng)估hfNPC的安全性，以監(jiān)測(cè)生存、不良事件和神經(jīng)狀態(tài)的整體變化。出于安全考慮，所有接受治療的患者在移植后3個(gè)月進(jìn)行了腰椎穿刺的診斷。
劑量限制性毒性DLT：研究者對(duì)每個(gè)TC治療納入3例患者，在繼續(xù)治療后續(xù)患者之前對(duì)前面每個(gè)患者進(jìn)行至少14天的監(jiān)測(cè)。在每個(gè)TC中沒有 DLT的情況下，維持了3個(gè)月的間隔，然后才進(jìn)行更高劑量的TC。如果任何患者在任何給定的TC中經(jīng)歷了DLT，隊(duì)列將擴(kuò)大到6例患者。如果發(fā)生了一次以上的DLT，則當(dāng)前劑量被認(rèn)為是過量的，最接近的低劑量被認(rèn)為是最大耐受劑量。
次要終點(diǎn)：關(guān)于hfNPC潛在治療效果的探索性假設(shè)生成數(shù)據(jù)。在基線和移植后3個(gè)月進(jìn)行了多模式腦脊髓液（CSF）分析，比如CSF經(jīng)典的化學(xué)-物理縱向分析、腦脊液供體-宿主微嵌合分析、CSF免疫因子、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)分析，并通過臨床、神經(jīng)放射學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估對(duì)移植患者進(jìn)行縱向評(píng)估。
主要安全終點(diǎn)：通過描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，報(bào)告不良反應(yīng)的數(shù)量和治療組內(nèi)的嚴(yán)重程度。在第24個(gè)月和基線之間觀察到的臨床和神經(jīng)生理參數(shù)的縱向變化采用精確的Wilcoxon檢驗(yàn)。這些變化與注射細(xì)胞數(shù)量之間的相關(guān)性通過Spearman秩相關(guān)系數(shù)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性，再進(jìn)行多元回歸分析。
小結(jié)
?1：I期臨床研究重點(diǎn)關(guān)注什么？為何是前瞻性、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)研究？
因?yàn)樵贗期臨床研究中，重點(diǎn)關(guān)注的是，新的藥物/技術(shù)/干預(yù)手段首次用于人身上是不是安全（安全性評(píng)價(jià)），是不是隨著劑量增加而出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)（劑量爬坡、最大耐受劑量、劑量限制毒性）。所以，最應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注的是安全?。?！也就是本文設(shè)置的主要安全性終點(diǎn)。I期臨床研究試驗(yàn)很少將受試者進(jìn)行隨機(jī)分組，通常都是根據(jù)干預(yù)的強(qiáng)度，從低到高，對(duì)受試者進(jìn)行不同程度的干預(yù)。比如本文中的干預(yù)措施里DLT有詳細(xì)說明。這不僅是出于安全性的考量，也是從倫理角度，科學(xué)、規(guī)范、充分保護(hù)受試者權(quán)益。這也就是本文為何是前瞻性、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)研究。
2：臨床試驗(yàn)涉及到干細(xì)胞更要謹(jǐn)慎！
干細(xì)胞因其增殖和分化特性，可作為“種子”細(xì)胞參與細(xì)胞替代和組織再生，研究熱點(diǎn)之一，但作為一種新興醫(yī)療技術(shù)，干細(xì)胞應(yīng)用于疾病治療也存在著異常分化、治瘤性、免疫原性等多種風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)上都有說明和討論，有興趣的可以去細(xì)看下原文。內(nèi)容較多就不再一一贅述了。
3：前瞻性研究一定要提前注冊(cè)！
“在人體上或取自人體的標(biāo)本”開展的前瞻性臨床研究要有：臨床試驗(yàn)方案；醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，要有批準(zhǔn)號(hào)；與開展此試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和人員資質(zhì)；簽患者知情同意書；方案要求注冊(cè)，并有注冊(cè)號(hào)。試驗(yàn)注冊(cè)不僅為整個(gè)臨床研究提供了一張符合倫理、合法合規(guī)的身份證，同時(shí)亦是一個(gè)好方案的必要條件。
4：什么是3+3設(shè)計(jì)？
“3+3”設(shè)計(jì)是常被提及和應(yīng)用的劑量遞增方法，也是最常用的基于規(guī)則的設(shè)計(jì)之一，因?yàn)樗贗期臨床試驗(yàn)中執(zhí)行簡(jiǎn)單，穩(wěn)健性好。研究者常常選擇該方法去探索藥物/干預(yù)技術(shù)的最大耐受劑量（MTD）和安全性。每個(gè)劑量組每次只入組3例受試者，同時(shí)基于3例受試者中觀察到DLT的受試者例數(shù)判定是否進(jìn)行劑量遞增、維持和遞減。該特點(diǎn)體現(xiàn)了“3+3”設(shè)計(jì)中“3”的含義。
好了，今天的內(nèi)容就分享到這里了，歡迎大家收藏轉(zhuǎn)發(fā)，更多精彩內(nèi)容持續(xù)推送中。有方案設(shè)計(jì)上的問題也可以互相探討~
