究藥的都能能用上！這個數(shù)據(jù)庫太實用，比想象中更牛！

檢索Pubmed不難發(fā)現(xiàn)近5年，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在傳統(tǒng)中草藥機制研究中是如火如荼如日中天。與傳統(tǒng)意義上針對單一靶點的單一藥物治療策略不同，作為天然的“組合式”治療策略，中草藥在網(wǎng)略藥理學(xué)研究中占有天然優(yōu)勢。前面幾期給大家伙兒介紹了不少中草藥研究神器，今天我們聚焦一個網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究面臨的共性問題，即如何查找藥物的靶基因！蛋白互作領(lǐng)域大名鼎鼎的STRING數(shù)據(jù)庫想必大家不會陌生，那么其兄弟數(shù)據(jù)庫STITCH呢？提供化合物與靶基因互作關(guān)系信息，一起來康康吧~！

數(shù)據(jù)庫概覽

點擊網(wǎng)址（http://stitch.embl.de/）進(jìn)入STITCH數(shù)據(jù)庫主頁，該數(shù)據(jù)庫最早于2008年發(fā)布，至今更新至5.0版本，數(shù)據(jù)來源有，DurgBank、GLIDA、Matador、TTD和CTD等人工注釋數(shù)據(jù)庫，KEGG、PID、Reactome和BioCyc等通路數(shù)據(jù)庫，以及ChEMBL、PDSPKi和PDB等實驗結(jié)果數(shù)據(jù)庫。當(dāng)前版本收錄來自2031個物種的43000個化合物和9643763個蛋白之間相互作用信息，并與STRING數(shù)據(jù)庫共享蛋白交互數(shù)據(jù)。STITCH數(shù)據(jù)庫中的每個化合物與蛋白互作關(guān)系都對應(yīng)一個分值，指示其相互作用概率或結(jié)合親和力，并提供與目標(biāo)藥物相似的化合物及其相似分?jǐn)?shù)。

點擊Help，點擊側(cè)邊欄Getting started，可見該數(shù)據(jù)詳細(xì)使用指南；點擊Database，展示該數(shù)據(jù)庫各種參數(shù)/名詞含義解釋。

數(shù)據(jù)庫核心功能及操作演示

1、Item by name

進(jìn)入數(shù)據(jù)庫，點擊Item by name進(jìn)行單個藥物或基因檢索，檢索框可輸入化合物或基因名稱，物種可選擇自動識別，以檢索丁酸鹽（butyrate）為例，點擊Search，勾選butyrate，點擊Continue得到檢索結(jié)果。首先映入眼簾的是butyrate與基因互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖，下方是各個功能選項。

點擊Legend查看網(wǎng)絡(luò)圖注釋：

（1）Notes目錄下展示節(jié)點含義：每個節(jié)點表示單個編碼基因位產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)；小節(jié)點代表蛋白三維結(jié)構(gòu)未知，大節(jié)點展示蛋白三維結(jié)構(gòu)或預(yù)測的三維結(jié)構(gòu)；彩色節(jié)點表示一級交互點，白色節(jié)點表示二級交互點。

（2）Edges目錄下展示連線含義：連續(xù)粗細(xì)代表低、中、高和最高4個程度的交互評分。

（3）Your Input目錄下提供輸入的butyrate相關(guān)描述。

（4）Predicted Functional Partners目錄下提供每個蛋白質(zhì)功能描述，按交互評分降序排列。

（5）Your Current Organism目錄下提供當(dāng)前數(shù)據(jù)所屬的物種。

點擊其中某個節(jié)點，如CKD2，查看詳細(xì)注釋信息、結(jié)構(gòu)和功能域信息，Actions中提供5個功能選項，分別是以該因為核心重構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、添加其為輸入基因擴充網(wǎng)絡(luò)、展示該基因蛋白序列和查找其他物種同源蛋白，以及該基因在GeneCards數(shù)據(jù)庫中通路、功能和來源信息。

點擊Setting進(jìn)行個性化設(shè)置：

（1）Basic Setting目錄下，可選擇顯示的連接方式、連線代表的含義、連線數(shù)據(jù)來源、展示的最小交互評分和最大交互數(shù)，設(shè)置完成后點擊UPDATE刷新。

（2）Advanced Setting目錄下，可選擇是否顯示組織特異性交互，是否顯示蛋白三維結(jié)構(gòu)。

點擊Analysis展示GO/KEGG富集分析結(jié)果，按FDR值從小到大排列，頁面底部提供下載鏈接。

點擊Tables/Exports查看上述交互網(wǎng)絡(luò)結(jié)果表格形式，并提供位圖、矢量圖和表格數(shù)據(jù)下載，以及蛋白序列和注釋信息下載。

點擊More在當(dāng)前基礎(chǔ)上顯示更多節(jié)點，點擊Less在當(dāng)前基礎(chǔ)上顯示更少節(jié)點。

上述信息為Viewers目錄下Network結(jié)果。點擊Experiments，展示實驗支持的butyrate與基因交互信息；點擊Databases，展示各種數(shù)據(jù)庫來源的butyrate與基因交互信息；點擊Textmining，展示文獻(xiàn)挖掘中butyrate與基因交互信息；點擊Coexpression，展示蛋白共表達(dá)信息。上述結(jié)果的下方功能選項基本同前。

接下來以檢索SOX2基因為例，點擊Search，勾選Homo sapiens，點擊Continue得到檢索結(jié)果，展示SOX2基因相關(guān)蛋白交互網(wǎng)絡(luò)，該結(jié)果與STRING數(shù)據(jù)庫類似，不再贅述。同樣地，Protein sequence(s)檢索功能與STRING數(shù)據(jù)庫結(jié)果類似，不再贅述。

2、Multiple names

進(jìn)入數(shù)據(jù)庫，點擊Multiple names進(jìn)行藥物或基因列表檢索，檢索框可輸入化合物或基因名稱列表，物種選擇自動識別，以檢索乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為例，點擊Search，勾選Homo sapiens，點擊Continue得到檢索結(jié)果。映入眼簾的是3種化合物與基因互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖，下方各個功能選項與前文類似。

3、Chemical structure(s)

進(jìn)入數(shù)據(jù)庫，點擊Chemical structure(s)以藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式檢索，檢索框輸入化合物SMILES結(jié)構(gòu)式，以丁酸的CCCC(O)=O為例，自動識別物種，點擊Search，勾選butyric acid sodium salt，點擊Continue得到檢索結(jié)果，與前文類似。

Tips：SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）以單行文本表達(dá)化合物結(jié)構(gòu)的線性符號，由David Weininger于1986年開始采用及Daylight Chemical Information Systems開發(fā)并共同創(chuàng)建。那么如何獲得丁酸的SMILES結(jié)構(gòu)式？

根據(jù)SMILES規(guī)則自行書寫往往容易出錯，可以借助網(wǎng)站完成。點擊（http://www.swissadme.ch/index.php）進(jìn)入SwissADME網(wǎng)站，以丁酸為例，在繪圖面板繪制丁酸結(jié)構(gòu)式，點擊雙箭頭，右側(cè)可顯示其SMILES結(jié)構(gòu)式。該網(wǎng)站還提供丁酸ADME信息，即藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，機體對外源化學(xué)物吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)相關(guān)信息。

數(shù)據(jù)庫附帶功能

1、CancerHSP

點擊Database下CancerHSP進(jìn)入功能頁面，該子數(shù)據(jù)庫包含2439種抗癌中草藥的3575種抗癌化合物成分的832個靶基因信息，提供每種化合物的分子結(jié)構(gòu)和ADME參數(shù)，以及基于492種不同腫瘤細(xì)胞系的化合物抗癌活性，有助于揭示天然抗癌藥物的分子機制和抗癌藥物的開發(fā)。該模塊使用方法比較簡單，可參考側(cè)邊欄功能導(dǎo)航自行探索。

2、CVDSP

點擊Database下CVDSP進(jìn)入功能頁面，該子數(shù)據(jù)庫提供心血管疾病相關(guān)中草藥及其所含化合物成份藥理學(xué)信息，包含已知的254種心血管藥物的206種治療靶基因，以及98種心血管疾病及268種心血管疾病基因，有助于心血管疾病相關(guān)藥物機制研究和藥物研發(fā)。

3、PreDC

點擊Database下PreDC進(jìn)入功能頁面，即Predict Drug Combination，提供預(yù)測和實驗驗證的藥物組合療效信息。其中951種藥物的1,571種已知組合信息來源于DCDB、TTD和文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)。另有8,686種組合的預(yù)測結(jié)果，具有兩個P值，P值1表示成為有效組合的概率，P值2表示對該組合產(chǎn)生不利影響的概率。該模塊目前在維護中。

文獻(xiàn)應(yīng)用案例

該數(shù)據(jù)庫自2014年發(fā)布以來，目前引用533次，其中不乏高分文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)案例：PMID: 33963245，IF=3.996分

本文擬探討穿心蓮抗炎治療的潛在分子機制。作者基于TCMSP和ECTCM數(shù)據(jù)庫獲得穿心蓮23種生物活性化合物，以口服生物利用度（OB）≥30%和藥物相似性（DL）≥0.18為篩選標(biāo)準(zhǔn)獲得13中化合物，展示在Table1。而后，從TCMSP和BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫獲得與上述13中生物活性化合物相關(guān)的283個靶基因，并基于此使用Cytoscape3.7.2構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)。之后，從OMIM數(shù)據(jù)庫共獲得742個炎癥相關(guān)基因，與上述283個穿心蓮潛在靶基因取交集，并基于String數(shù)據(jù)庫PPI網(wǎng)絡(luò)分析獲得5個Hub基因，包括IL-6、TNF-α、MMP-9、PTGS2和VEGFA。GO/KEGG富集分析表明，上述基因與腫瘤（胰腺癌）、免疫學(xué)（T細(xì)胞受體信號通路、B細(xì)胞受體信號通路、Toll樣受體信號通路和NF-κB信號通路）和炎癥過程（TNF信號通路和TRP炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)）相關(guān)。此外，分子對接表明大多數(shù)穿心蓮生物活性成分對預(yù)測的Hub基因表現(xiàn)出很強的結(jié)合能力。而后細(xì)胞實驗證實，川新蓮提取物抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，質(zhì)譜、PCR和Western檢測結(jié)果與預(yù)測Hub基因結(jié)果類似。

Table1復(fù)現(xiàn)如下：進(jìn)入TCMSP數(shù)據(jù)庫主頁，下拉菜單選擇Herb name，檢索框輸入穿心蓮或漢語拼音，點擊Search，結(jié)果中點擊拉丁文名稱Isatidis Radix進(jìn)入詳情頁面。

Ingredients部分展示穿心蓮化合物成分信息，設(shè)置口服生物利用度（OB）≥30%和藥物相似性（DL）≥0.18，結(jié)果獲得24種化合物成分。

分別摘錄Molecular name、OB (%)、DL和Degree of node in network，點擊化合物名稱下載Structure，整理即可得到本文Table1。

更多文獻(xiàn)案例可以參考：PMID 34040346、33995004和33986915，小伙伴么可以自行安排學(xué)習(xí)和復(fù)哈~！