撰文：Dr 韋

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

對于風(fēng)華正茂，血氣方剛的年輕人來說，誰都不會相信自己正在衰老。事實上，衰老很早就開始了。人體是由細(xì)胞構(gòu)成的，細(xì)胞在不斷的衰老，當(dāng)細(xì)胞衰老后，總有新的細(xì)胞分裂再生，由此來維持身體機(jī)能。隨著時間推進(jìn)，細(xì)胞再生分裂逐漸變慢，當(dāng)細(xì)胞無法分裂再生時，人的生命也就走到了盡頭。

近期，發(fā)表在《自然》期刊上的文章闡述了衰老細(xì)胞在生命的各個階段抑制再生[1]。組織再生需要常駐干細(xì)胞和周圍小生境細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)。衰老細(xì)胞會產(chǎn)生一種類似衰老的炎癥生態(tài)位——反映與衰老相關(guān)的炎癥，并阻止干細(xì)胞增殖和再生。這這項研究還揭示，減少衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，或減少它們的炎癥分泌組，可加速年輕和年老實驗動物的再生。同樣，清除衰老細(xì)胞對緩解再生也有很大的幫助。

這項研究讓人們對衰老以及衰老細(xì)胞有了新的認(rèn)識。同時也給緩解衰老帶來了新的角度。

近年來，隨著科學(xué)的發(fā)展，針對衰老的機(jī)制也不斷被發(fā)掘，與此同時，開發(fā)“抗衰老藥物”也有了多種新的研發(fā)思路，包括清除衰老細(xì)胞，以及補(bǔ)充外源性干細(xì)胞等策略。

No.1

清除衰老細(xì)胞可以增強(qiáng)健康和延長壽命

衰老細(xì)胞即隨著齡增長而功能失調(diào)的細(xì)胞，可隨時間堆積和清除。這是一種健康維護(hù)機(jī)制，然而當(dāng)這些細(xì)胞的清除失敗時，它們就會對組織造成損害，從而導(dǎo)致衰老和健康狀況不佳?？茖W(xué)家已經(jīng)在找到了針對衰老細(xì)胞的延長壽命方式，并且在實驗室研究中取得了欣喜的結(jié)果。

2018年7月，《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的研究表明[2]，將相對少量的衰老細(xì)胞移植至年輕小鼠體內(nèi)足以引發(fā)持續(xù)的身體功能障礙，這些衰老細(xì)胞還會擴(kuò)散至宿主組織中；移植更少量的衰老細(xì)胞對老年小鼠具有相同的效果，并伴隨著存活率降低。這意味著衰老細(xì)胞在損害健康和縮短壽命方面具有一定的效力。

“senolytic”雞尾酒法（達(dá)沙替尼+槲皮素）——選擇性的消除衰老細(xì)胞——能夠減少天然存在的衰老細(xì)胞的數(shù)量，以及減少這些細(xì)胞在人體脂肪組織外植體中分泌的與脆弱相關(guān)的促炎性細(xì)胞因子。在這項研究中，移植衰老細(xì)胞的幼鼠和自然老齡小鼠間歇性口服“senolytics”后，身體功能障礙得到了減輕，治療后生存率提高了36%，死亡率降低到65%。

簡而言之，這項研究提供了概念性證據(jù)，證明了衰老細(xì)胞即使在年輕小鼠體內(nèi)也可能導(dǎo)致身體功能障礙和生存率降低，而“senolytics”可以增強(qiáng)小鼠的健康和延長壽命。

No.2

促進(jìn)正常蛋白的周轉(zhuǎn)機(jī)制來延長壽命

蛋白質(zhì)的分解和合成對衰老的影響也是必不可少的。部分降解的蛋白質(zhì)會隨著時間的推移而累積，從而影響細(xì)胞功能。科學(xué)研究表明，藥物治療如雷帕霉素可以促進(jìn)正常蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)機(jī)制，并延長小鼠的壽命和改善人體的免疫功能。

2016年，《Elife》雜志上的研究顯示[3]，3個月的雷帕霉素治療足以使中年小鼠的預(yù)期壽命提高60%，并改善健康指標(biāo)；研究還發(fā)現(xiàn)，生命晚期的短期雷帕霉素治療具有持久的作用，可以有效延緩衰老，影響癌癥患病率等。

2018年，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的II期臨床試驗驗證了低劑量雷帕霉素抑制劑治療增強(qiáng)人體免疫功能的效果[4]，結(jié)果證實了選擇性雷帕霉素抑制劑具有改善免疫功能和減少老年人感染的潛力。

No.3

干細(xì)胞：藏在人體里的抗衰老武器

干細(xì)胞是人體的最原始細(xì)胞，存在于人體的多個組織中，具有自我更新和多向分化的潛能。

隨著年齡的增長，人體器官和組織的質(zhì)量會下降并且會堆積更多的廢物。年輕時，器官和組織內(nèi)細(xì)胞的定期補(bǔ)充由體內(nèi)“后備軍”干細(xì)胞來完成，這種機(jī)制有助于保持健康，這有點類似于在活期存款不足時提取存款。

《臨床醫(yī)學(xué)雜志》（Journals of clinical medicine）上的文獻(xiàn)表明[5]，成體干細(xì)胞的保存對于維持老年組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。代謝信號紊亂會導(dǎo)致成體干細(xì)胞的衰竭，科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)了通過操縱關(guān)鍵信號通路來減少干細(xì)胞的衰竭，以及通過維持健壯的干細(xì)胞池來延長壽命和增強(qiáng)健康。

有證據(jù)表明，激活一種被稱為去乙酰化酶（sirtuins）的蛋白質(zhì)可以維持的干細(xì)胞功能與特性[6]，例如，研究發(fā)現(xiàn)煙酰胺核苷化合物治療可增強(qiáng)去乙?；傅幕钚?，并恢復(fù)小鼠的肌肉干細(xì)胞功能。

宿主系統(tǒng)在衰老過程中的不同特性及所扮演的重要的角色，可以通過改變老化的干細(xì)胞使其年輕化，來緩解大多數(shù)衰老表型，修復(fù)系統(tǒng)老化；研究還發(fā)現(xiàn)，外源性輸注年輕、健壯的干細(xì)胞也可達(dá)到此效果。2022年，我國《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了《間充質(zhì)干細(xì)胞在整形美容領(lǐng)域的應(yīng)用》[7]，其中提到，“隨著組織干細(xì)胞的老化與流失，可能導(dǎo)致許多衰老相關(guān)疾病。補(bǔ)充外源性干細(xì)胞是抗衰老的有效方法?！?/p>

近年來，干細(xì)胞來源外泌體也成為了抗衰老領(lǐng)域的新風(fēng)口。干細(xì)胞外泌體包含mRNA, microRNA，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、生長因子和表面分子，它們可以通過表面受體直接作用于目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行信號傳遞，也可以通過直接膜融合和內(nèi)吞作用來介導(dǎo)信號傳導(dǎo)。干細(xì)胞外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞通訊參與了許多生理過程，包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤進(jìn)展、組織再生、重編程、分化、端粒功能和衰老[8]。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體在皮膚再生的不同階段對控制成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖均發(fā)揮作用，經(jīng)過間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療的皮膚組織，最終可在損傷部位更好地重新上皮化和使膠原成熟，增加肌成纖維細(xì)胞形成，減少瘢痕，并改善燒傷愈合[9]。

近年來，生物科技的發(fā)展，使得衰老細(xì)胞可以在不喪失其功能的情況下恢復(fù)年輕細(xì)胞活力，還可以恢復(fù)某些功能。同時，以干細(xì)胞為核心的在再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，大大促進(jìn)了人類探索抗衰老的步伐，也使得人們看到人類延緩衰老的愿望將有望慢慢得以實現(xiàn)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞及其衍生物在皮膚再生和年輕化中有很大的發(fā)展空間。然而人類利用細(xì)胞科技抗擊衰老的研究仍處于初期，未來，還需要加強(qiáng)規(guī)范化管理，推動這一領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化落地。

參考文獻(xiàn)：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05535-x

[2] Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age

[3] Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice.

[4] TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly

[5] Adult Stem Cells and Diseases of Aging

[6] Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer.

[7]李竹君, 王晨羽, 龍笑. 間充質(zhì)干細(xì)胞在整形美容領(lǐng)域的應(yīng)用[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2022, 13(3):7.

[8] J.V. Chakkalakal, K.M. Jones, M.A. Basson, A.S. Brack The aged niche disrupts muscle stem cell quiescence Nature, 490 (2012), pp. 355-360

[9] T. Furuta, S. Miyaki, H. Ishitobi, T. Ogura, Y. Kato, N. Kamei, K. Miyado, Y. Higashi, M. Ochi Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote fracture healing in a mouse model Stem Cells Transl. Med., 5 (2016), pp. 1620-1630

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