撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

血管生成失調(diào)是糖尿病足、嚴(yán)重肢體缺血和心肌梗死等多種疾病的常見現(xiàn)象。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有血管生成的潛力，近年來已成為促進(jìn)血管生成的細(xì)胞治療的有力工具。日前，Cellular and Molecular Life Sciences雜志上發(fā)表了一篇綜述[1]，強(qiáng)調(diào)了胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞在血管再生領(lǐng)域的優(yōu)勢和重要性，有望作為“治療性血管生成”的替代工具。

“治療性血管生成”定義為刺激血管生成以獲得臨床相關(guān)結(jié)果的手段。這一概念得到了進(jìn)一步發(fā)展，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明某些因素，如特定生長因子、藥劑、生物活性基質(zhì)和其他組織工程產(chǎn)品等可用于增強(qiáng)損傷部位的血管生成潛力。當(dāng)前，研究人員正在轉(zhuǎn)向基于細(xì)胞的療法，胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞則有望成為這一領(lǐng)域具有前景的候選者。

血管生成對(duì)糖尿病足等疾病至關(guān)重要

血管生成是從預(yù)先存在的脈管系統(tǒng)形成新血管的過程，并且在個(gè)體的整個(gè)生命周期中都可以觀察到。多年研究發(fā)現(xiàn)抑制血管生成對(duì)癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等有治療作用，但在心臟和腦缺血、心肌梗塞、肢體缺血等以缺乏適當(dāng)血管發(fā)育為特征的疾病中，血管生成是先決條件，其中，血管內(nèi)皮生長因子是血管生成信號(hào)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

研究表明血管生成和血管內(nèi)皮生長因子在糖尿病足、嚴(yán)重肢體缺血和心肌梗塞等多種疾病中起重要作用，在這些疾病中可以觀察到“血管生成失調(diào)”現(xiàn)象。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞在血管生成領(lǐng)域的優(yōu)勢

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞具有血管生成潛力，最近已成為促進(jìn)血管生成的細(xì)胞治療的有力工具。在間充質(zhì)干細(xì)胞的多種來源中，胎盤被認(rèn)為是一種可能性較大的選擇。

胎盤是一種高度血管化的器官，易于獲得且在倫理上更有利，并具有豐富的間充質(zhì)干細(xì)胞供應(yīng)。

相比于其他部位獲得的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，胎盤衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞主要存在胎盤的血管生態(tài)位中，可釋放大量對(duì)血管生成信號(hào)至關(guān)重要的細(xì)胞因子和趨化因子，為促血管生成信號(hào)提供了合適的生態(tài)位，對(duì)血管生成具有更高的效力，更有可能作為促進(jìn)血管生成的靶向治療細(xì)胞。其次，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞遷移能力及增殖能力也更強(qiáng)，并具有更長期的生長能力。此外，胎盤具有較低水平的DNA甲基化，使其與人類基因組更兼容。

總的來說，因?yàn)樘ケP間充質(zhì)干細(xì)胞的解剖位置、分泌因子能力等，使其成為基于細(xì)胞治療的理想候選者。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮血管生成的治療作用

間充質(zhì)干細(xì)胞現(xiàn)在是一種公認(rèn)的治療工具，用于治療功能失調(diào)的血管生成，而胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞作為合適的細(xì)胞來源引起了廣泛關(guān)注。

血管樣細(xì)胞分化能力：毛細(xì)管形成可用于測量細(xì)胞的體外血管生成潛力。常采用觀察細(xì)胞在Matrigel（生長因子減少）表面上形成管狀情況，量化分支點(diǎn)、節(jié)點(diǎn)、連接點(diǎn)等的數(shù)量來分析其潛力。幾項(xiàng)研究表明，胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞能夠在體外在Matrigel上形成管狀，且無需任何額外支持。

而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞能夠結(jié)合并整合到小鼠胎盤脈管系統(tǒng)的壁層中，并且還表達(dá)平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物。

眾多臨床前實(shí)驗(yàn)從不同方向入手，發(fā)現(xiàn)胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可以激活周細(xì)胞(包裹在血管周圍以提供收縮性的收縮細(xì)胞);可以產(chǎn)生負(fù)責(zé)維持和修復(fù)血管的祖細(xì)胞，從而有助于穩(wěn)定毛細(xì)血管;還可以分化成平滑肌細(xì)胞，有助于重塑和穩(wěn)定脈管系統(tǒng)。

以上種種表明，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞存在直接分化為多種血管細(xì)胞的可能性，從而起到維護(hù)血管完整性及功能的作用。

分泌因子及外泌體能力：胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)分泌大量的生物活性分子，這些分子可以提高細(xì)胞存活率，并且具有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)和血管生成功能，還可以通過旁分泌因子誘導(dǎo)其他生態(tài)位細(xì)胞來促進(jìn)血管生成。

一些研究者發(fā)現(xiàn)外泌體可以將miRNA轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞中，從而促進(jìn)血管生成；可以激發(fā)細(xì)胞的血管生成潛力，可以修復(fù)受損的細(xì)胞。

研究還發(fā)現(xiàn)，在肢體缺血小鼠模型中，直接移植胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加血管數(shù)量、增加缺血部位血管密度及血流灌注。

另外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在后肢缺血小鼠模型中肌肉內(nèi)注射胎盤間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞可減少內(nèi)皮損傷并增強(qiáng)肢體功能；而I期到III期的臨床試驗(yàn)表明，通過肌肉注射胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重肢體缺血和外周血管疾病可以獲得了積極的結(jié)果。

小結(jié)

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞易獲得，可輕松分離，細(xì)胞產(chǎn)量高。胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞具有高度免疫調(diào)節(jié)性。一些臨床前實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)初步證明了胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌組可以通過調(diào)節(jié)生態(tài)位細(xì)胞來促進(jìn)血管生成。不過，相比于其他部位來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)研究較少，需要進(jìn)一步發(fā)掘以更好地了解這些細(xì)胞的潛力，證實(shí)其作為治療性血管生成的理想細(xì)胞來源的潛力。

參考文獻(xiàn)：

[1] Mathew, S.A., Naik, C., Cahill, P.A. et al. Placental mesenchymal stromal cells as an alternative tool for therapeutic angiogenesis. Cell. Mol. Life Sci. 77, 253–265 (2020).

鏈接：

https://doi.org/10.1007/s00018-019-03268-1

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