慢性代謝性疾?。ǚ逝?，糖尿病，動脈粥樣硬化，脂肪肝等）已經(jīng)成為威脅人類健康的重要因素之一。尤其是全球糖尿病患者人數(shù)持續(xù)增長，國際糖尿病聯(lián)盟預測2017年全球糖尿病的患病人群已達到4.25億人，預計到2045年將達到6.29億人。其中2型糖尿病占90%以上，嚴重危害人類健康，影響患者生活質(zhì)量。目前臨床上糖尿病的治療仍主要依賴降糖藥物，而面對病因復雜、個體差異大的Ⅱ型糖尿病，傳統(tǒng)降糖藥物的治療效果存在不同程度的局限及不良反應。因此，臨床迫切需要安全有效、基于不同作用機制的抗糖尿病治療藥物供臨床醫(yī)生為不同的患者制定針對性的治療方案。

脂肪酸結(jié)合蛋白 (Fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP) 是脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族成員，在脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運及代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，并涉及生物體的其它生命過程。而 FABP4 作為該家族的重要成員，主要表達于脂肪細胞、巨噬細胞及內(nèi)皮細胞中，其能夠可逆結(jié)合游離脂肪酸及其它疏水性配體，從而影響其在細胞內(nèi)定位，它還能通過蛋白間相互作用形成脂肪酸信號的傳感器，成為調(diào)節(jié)細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝及炎癥通路的關鍵因子。FABP4 基因敲除的小鼠可以提高胰島素敏感性和改善口服糖耐量。因此，其是治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的潛在藥物靶標。

目前尚未有 FABP4 抑制劑進入臨床研究，其原因主要是因為化合物的理化性質(zhì)差，選擇性差，尤其是抑制 FABP3 將導致嚴重的心肌損傷。此外,FABP4 的抑制會導致FABP5 的功能性代償。因此，尋找活性強、選擇性高、藥代動力學性質(zhì)好的 FABP4 小分子抑制劑已成為研發(fā)的熱點。最近一項研究報道了通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設計發(fā)現(xiàn)高選擇性 FABP4 小分子抑制劑，?其不僅具有良好的體內(nèi)外活性，而且具有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)降糖效果。

研究動態(tài)

首先，作者利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設計對化合物9進行多輪的結(jié)構(gòu)改造，最終發(fā)現(xiàn)了化合物 16dk 和 16do，其對 FABP4 的 Ki?值分別為 0.21 μM 和 0.20 μM, 優(yōu)于陽性藥 BMS309403（圖1）。有意思的是他們發(fā)現(xiàn)在化合物苯環(huán)的2位引入 F 原子活性消失，而在苯環(huán)的4位和6位引入F原子活性提高，這一原因是由于在2位引入取代基會與磺酰胺中的一個氧原子發(fā)生碰撞，進而導致苯環(huán)角度發(fā)生43度的偏轉(zhuǎn)，從而破壞了蛋白中水分子介導的氫鍵網(wǎng)絡，使得活性消失。而在4位和6位引入F原子的化合物 16dk 和 16do 與靶蛋白的結(jié)合構(gòu)象基本一致。共晶復合物結(jié)果揭示了這些現(xiàn)象（圖2）。

圖1. 兩種化合物（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

圖2.?化合物與FABP4蛋白的共晶復合物

（A）16di（藍色）與16do與FABP4的共晶復合物。

（B）FABP4蛋白中水分子介導的氫鍵網(wǎng)絡（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

隨后作者又挑選了代表性化合物進行選擇性測試，結(jié)果顯示化合物對 FABP3 具有很好的選擇性，可以避免一些心肌損傷的毒副作用。體外肝微粒體穩(wěn)定性實驗證明化合物 16dk 和 16do 在小鼠、大鼠和人的肝微粒體中均具有很好的代謝穩(wěn)定性。糖尿病模型小鼠體內(nèi)實驗表明，化合物 16dk 和 16do 可以改善小鼠的空腹血糖，提高胰島素敏感性，改善口服糖耐量（圖3）。血清指標測定顯示，化合物可以降低谷草轉(zhuǎn)氨酶，谷丙轉(zhuǎn)氨酶，甘油三酯，游離脂肪酸的含量，表明化合物可以改善和肝功能脂質(zhì)代謝狀況（圖4）。實驗結(jié)束后，對小鼠體重和重要臟器官進行檢測，發(fā)現(xiàn)其重量無明顯差異，表明兩個化合物無明顯毒性。

圖3.?化合物16dk和16do的體內(nèi)藥效

（A）化合物對小鼠空腹血糖的影響；

（B-E）化合物對小鼠口服糖耐量的影響；

（F）化合物對小鼠的胰島素敏感性影響（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

圖4.?化合物 16dk 和 16do 對小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，甘油三酯(TG)，總膽固醇(TCH)，和游離脂肪酸(NEFA)含量的影響（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

M君有話說：

FABP4 作為調(diào)節(jié)細胞內(nèi)代謝及炎癥通路的關鍵因子，是具有極大潛力的治療Ⅱ型糖尿病及動脈粥樣硬化等代謝性疾病的藥物靶標。本研究利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設計發(fā)現(xiàn)了選擇性 FABP4 小分子抑制劑，為開發(fā)新型治療Ⅱ型糖尿病及動脈粥樣硬化等代謝性疾病的藥物提供指導意義。

參考文獻：

[1]?Yingxia Li, et al. From Hit to Lead: Structure-based Discovery of Naphthalene-1-Sulfonamide Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of Fatty Acid Binding Protein 4. Eur. J. Med. Chem., 2018, 154, 44-59.

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