日本科學家遠藤章：發(fā)現(xiàn)第一個他汀
日本科學家遠藤章：發(fā)現(xiàn)第一個他汀 ｜?“諾獎值得” 系列
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遠藤章（Akira Endo）
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○冠心病是全球死亡率最高的疾病之一。世界衛(wèi)生組織估計，2019 年全球有1790 萬人死于心血管疾病，占全球死亡人數(shù)的32%。在這些死亡中，85% 是由于心臟病發(fā)作和中風。他汀類藥物治療，則可將血漿低密度脂蛋白水平降低25-35％，并將心臟病發(fā)作的頻率降低25-30％?？梢哉f，他汀類藥物的上市，開創(chuàng)了心血管疾病預(yù)防與治療的新紀元。?
日本科學家遠藤章，便是世界上第一個他汀類藥物——美伐他汀的發(fā)現(xiàn)者，被稱為“他汀之父”。雖然美伐他汀從沒有真正上市，但是遠藤章關(guān)于降膽固醇藥物開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，影響到了其他多個他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)與上市，拯救和延長了全球數(shù)百萬人的生命。?
《知識分子》特別推出?“諾獎值得” 系列專欄，向讀者介紹那些重要的科學發(fā)現(xiàn)及其背后的故事。
撰文?|?瑾巖
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抗生素時代
遠藤章（Akira Endo），1933年11月14日出生于日本北部秋田縣附近的一個農(nóng)場，并在那里與大家庭成員一起生活了十七年，包括他的祖父母，父母，三個兄弟和兩個姐妹。他的祖父十分熱衷于鉆研醫(yī)學和科學，會教遠藤章如何辨別農(nóng)場里生長的真菌，算是遠藤章從小的家庭教師。遠藤章對那些毒死了蒼蠅，卻毒不了人的蘑菇很著迷，驚嘆于天然物質(zhì)竟然會產(chǎn)生如此微妙的效果。8歲時，他便夢想著成為像野口英世（Hideyo Noguchi）一樣的科學家，后者是日本國寶級的科學家，在1900年前往美國學習梅毒和黃熱病。?
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遠藤章非常擅長有機化學。1953年他進入東北大學農(nóng)學院學習，除了學習有機化學，遠藤章還重點學習了生物化學和應(yīng)用微生物學。當時，日本許多制藥公司和大學都在積極研究和開發(fā)有效的抗生素。遠藤章回憶這段經(jīng)歷時如是說，“作為一名學生，我對抗生素挽救了許多傳染病患者的生命印象深刻”。?
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1957年大學畢業(yè)后，遠藤章加入了位于東京的制藥公司——三共制藥公司（Sankyo，即今天的第一三共株式會社），在一個應(yīng)用微生物學小組開發(fā)一種新的果膠酶，以水解污染葡萄酒和蘋果酒的果膠。
1958年，在篩選了250種真菌之后，遠藤章發(fā)現(xiàn)了一種能生產(chǎn)果膠酶的葡萄寄生真菌。一年后，這種新酶被商業(yè)化，并且在市場上炙手可熱。隨后遠藤章對這種真菌進行了純化，并闡明了其性質(zhì)?；谶@些研究，遠藤章1966年獲得了東北大學的博士學位。
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圖1?青年遠藤章，圖源scienceheroes
赴美學習?
在這個時期，遠藤章對膽固醇的生物合成產(chǎn)生了濃厚興趣。?
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1965年底，遠藤章給康拉德·布洛赫（Konrad Bloch）寫了一封信，表示希望在他的帶領(lǐng)下學習。當時，布洛赫剛剛因膽固醇及脂肪酸生物合成的研究，而獲得1964年的諾貝爾獎。
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不幸的是，遠藤章申請的1966年秋季課程，名額已經(jīng)滿了。?最終他來到紐約的阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院分子生物學系學習，在著名生物化學家伯納德·霍雷克（Bernard Horecker）的指導(dǎo)下，研究一種與細菌細胞壁脂多糖生物合成有關(guān)的酶。
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經(jīng)過兩年的努力，遠藤章成功純化出了這種不穩(wěn)定的酶，并證明了酶-磷脂復(fù)合物的形成對其作用至關(guān)重要。?
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在美國，細心的遠藤章注意到，他身邊的老年人和超重的人非常多。更令遠藤章驚訝的是，與日本人相比，美國人有著相當豐富的飲食習慣。他回憶說：“人們在吃牛排之前就把脂肪剔除，在我看來真的很奇怪。這是一種文化沖擊，在日本這是不可想象的?！?
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此外，在遠藤章居住的社區(qū)中，有許多老年夫婦獨自生活。他時?？吹骄茸o車來，將心臟病發(fā)作的老人送往醫(yī)院。而當時，冠心病是美國的主要死因，當時美國患有高膽固醇血癥（冠心病的先兆）的人數(shù)，已超過1000萬人。?
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人體內(nèi)的膽固醇來源主要有兩種，可以由身體合成，也可以從食物中吸收獲取。十九世紀六十年代，研究表明在人類中，肝臟中產(chǎn)生的膽固醇遠遠超過了飲食中吸收的膽固醇，而HMG-CoA還原酶是膽固醇合成過程中的關(guān)鍵酶，被證明是控制膽固醇合成速度的酶?；谶@些事實，遠藤章推測膽固醇合成抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑，將是降低膽固醇的有效試劑。?
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當時的情況是，市面上降脂藥種類眾多，如氯貝特、煙酸和膽胺，但沒有一種被認為是安全有效的。而且，尚未開發(fā)出HMG-CoA還原酶抑制劑。?這段在紐約的生活經(jīng)歷，讓具有超高科學敏銳性的遠藤章意識到了開發(fā)降膽固醇藥物的重要性。1968年8月，在美國順利完成學習的遠藤章，返回東京繼續(xù)攻克這個難題。?
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發(fā)現(xiàn)美伐他汀?
回國后，三共研究實驗室給了遠藤章很大的自由，使得他有機會從事自己選擇的項目。?
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遠藤章大膽地提出了一個想法：在真菌中尋找能阻止HMG-CoA還原酶的物質(zhì)。?他非常了解青霉素和鏈霉素的故事，在大學期間，他就熟讀了弗萊明（青霉素的發(fā)現(xiàn)者，獲1945年的諾貝爾獎）傳記的日語譯本。遠藤章知道細菌與人類一樣，也需要膽固醇，才能使細胞壁保持在一起。因此，他認為某種真菌可能會進化出某種物質(zhì)，作為對需要固醇生長的微生物的防御機制。?
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現(xiàn)在，只需要找到合適的真菌即可。遠藤章說服了三共，讓剛加入該公司的化學家黑田和兩名實驗室助理幫助他。?
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1971年4月，他們開始了工作。受弗萊明在霉菌方面成功的啟發(fā)，遠藤章團隊開始使用大量的真菌培養(yǎng)液篩選合適的化合物，這其中還涉及到復(fù)雜的檢測技術(shù)?！熬拖褓I彩票一樣，這是一個賭注”，遠藤章在自述中回憶道。?
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此時，遠藤章和他的團隊表現(xiàn)出了驚人的毅力。兩年多來，他們在東京南部一個火車廠附近的實驗室里，夜以繼日地工作。回憶起那段時光，遠藤章說，“我們每天都要做艱苦的工作，直到疲憊不堪?！?/p>
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篩選了上千支真菌后，遠藤章團隊沒有得到任何滿意的發(fā)現(xiàn)，但是他們依然沒有放棄。?
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也許是上天眷顧，一年后，篩選到第3800株真菌后，他們發(fā)現(xiàn)霉菌的培養(yǎng)液顯示出強大的抑制活性?；钚猿煞直蛔C明是已知的物質(zhì)——橘霉素，能夠強烈抑制HMG-CoA還原酶，并且降低了大鼠的血清膽固醇水平。但是，由于其對腎臟的毒性，該研究被暫停。盡管如此，這種初步篩選的經(jīng)驗給了他們極大的希望和勇氣，堅定了他們未來可以發(fā)現(xiàn)更好的活性物質(zhì)的信心。?
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轉(zhuǎn)眼到了1972年仲夏，遠藤章團隊已經(jīng)檢測了多達6000株真菌培養(yǎng)液，終于找到了第二個具有活性的真菌培養(yǎng)液：從京都一家雜糧店收集的大米樣品中分離出來了一支真菌——Penicillium citrinum Pen-51，這是一種藍綠霉菌，會污染橘子，甜瓜等水果。由于活性化合物生產(chǎn)率非常低，遠藤章又用了一年時間才從培養(yǎng)液中分離出活性成分。?
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最終，在1973年7月，遠藤章分離出了抑制性化合物——ML-236B，也叫做美伐他汀（Mevastatin）。?于是第一個他汀就這樣誕生了。?
拿到美伐他汀的遠藤章，很快意識到，美伐他汀和甲羥戊酸（HMG-CoA還原酶反應(yīng)產(chǎn)物）的結(jié)構(gòu)相似，這提示美伐他汀可能是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，這完全符合遠藤章最初的目標。遠藤章難掩興奮之情，在后來的自述中，他稱 “美伐他汀是大自然的禮物”。?
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圖2?Penicillium citrinum?Pen-51，產(chǎn)生美伐他汀的真菌 | 圖源[1]?
艱難的他汀研發(fā)進程?
獲得了美伐他汀的遠藤章，自然希望快速推進藥物研發(fā)進程。很快，體外實驗就傳出了好消息，在很多哺乳動物細胞中，美伐他汀能夠強烈抑制乙酰輔酶A合成甾醇，而且在家族性高膽固醇血癥患者的細胞上也能正常發(fā)揮作用。?一切都很符合預(yù)期，但是遠藤章很快就遇到了艱巨的挑戰(zhàn)。?
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1974年，遠藤章在大鼠上做實驗，美伐他汀卻沒有任何效果。這樣的結(jié)果讓遠藤章十分沮喪。在大鼠，狗和猴子上不起作用，更別提去說服生物學家評估美伐他汀的作用。這也就意味著兩年的艱辛工作和6,000多次測試都白白打了水漂。?
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幸運的是，盡管三共對開發(fā)降低膽固醇的藥物不感興趣，但仍允許該項目繼續(xù)進行。在接下來的兩年中，遠藤章埋頭研究，闡明了美伐他汀的作用機理，及其在大鼠中無效的原因。?
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1976年早春，萬物復(fù)蘇，也許是大自然刻意的安排，要送給遠藤章另外一份驚喜。?
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三共的病理學家北野紀敏（Noritoshi Kitano）由于在做研究，一直在養(yǎng)下蛋的母雞。一直受到小鼠實驗結(jié)果困擾的遠藤章，有一天晚上碰巧在實驗室附近遇到北野紀敏。兩人交流一番后，北野紀敏了解了遠藤章的困境，此時他手里正好有一批要被處死的母雞，他同意提供給遠藤章一些母雞做美伐他汀的實驗。出人意料的是，接受美伐他汀兩周后的母雞血漿膽固醇降低了34％，實驗取得了巨大的成功。?
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不久之后，他們又在狗和猴子體內(nèi)證實了美伐他汀降低膽固醇的作用，這些結(jié)果證明了美伐他汀在動物上的降脂作用。美伐他汀在動物上的應(yīng)用效果，就這樣被解決了。?
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這里還有一段非常有趣的插曲，大約在同一時期，來自英國的研究人員也從另一種藍綠色霉菌中發(fā)現(xiàn)了美伐他汀可以作為一種抗菌劑。然而，由于無法降低大鼠和小鼠的血膽固醇，他們沒能將 HMG-CoA 還原酶抑制劑開發(fā)成降膽固醇劑。事后看，將實驗動物從大鼠換成母雞，恰好出現(xiàn)陽性結(jié)果，并不是誰都擁有這般巧合和運氣。?
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可即便是幸運女神眷顧，遠藤章接下來的工作進行的也并不順利，他很快又遇到了第二個巨大挑戰(zhàn)。在接受美伐他汀的大鼠肝細胞中，連續(xù)五周檢測到微晶結(jié)構(gòu)。很多毒理學家質(zhì)疑這些結(jié)構(gòu)是有毒物質(zhì)。這迫使遠藤章又花了九個月的時間，才將這些微晶結(jié)構(gòu)鑒定為無毒膽固醇。?
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但是科學上的成功之后，遠藤章和同事之間卻產(chǎn)生了分歧。因為沒有先例，三共的同事們對他的發(fā)現(xiàn)并不熱情。遠藤章事后回憶說，“他們更喜歡對當時已有的膽固醇藥物進行改良”。?在只有實驗室老板的支持下，遠藤章在大阪大學進行了一次秘密實驗。?
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大阪大學附屬醫(yī)院一位名叫山本亨的醫(yī)生，正在治療遺傳缺陷的高膽固醇血癥的患者。一天晚上，遠藤章在家打電話給山本亨，約定了進行人體試驗時間，因此他的同事們并不了解這項實驗。遠藤章親自準備了藥物樣品，并將其帶到大阪。在今天，這樣的試驗通常需要獲得審查委員會和日本藥品和醫(yī)療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的許可，但這些步驟在當時并不是必要的。?
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這位首次接受他汀類藥物治療的患者，是一名18歲的女性，也是首次出現(xiàn)他汀類藥物偶發(fā)的副作用—— 肌肉疼痛的病例。當時，山本亨給這位病人使用了很大劑量的美伐他汀，她變得十分虛弱，無法走路。遠藤章的老板建議他立即停止試驗。?
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然而，山本亨堅持要繼續(xù)下去。他在第一個病人身上停藥后，這位18歲的病人竟然奇跡般地康復(fù)了。他也在其他患者身上嘗試了小劑量的美伐他汀，根據(jù)他后來發(fā)表的一篇論文，它成功地使9位患者的膽固醇降低了27％。據(jù)山本亨透露，第一位患者后來接受了其他藥物的治療，如今擁有幸福的家庭，生了一個女兒，仍住在日本南部。?
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圖3?1978年首次接受美伐他汀治療的患者，七年后和她的女兒 | 圖源[1]
當遠藤章把人體上的試驗結(jié)果拿給三共看后，三共終于同意進行正式的美伐他汀臨床測試。這一段偷偷進行的人體試驗，側(cè)面也反映了三共對遠藤章的科研成果不夠重視。?
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也許是帶著這種失望，在完成了這一系列的工作后，遠藤章認為在三共已經(jīng)盡己所能，遂決定從三共辭職，去東京農(nóng)工大學任教。與三共的分手并不愉快，遠藤章曾抱怨說，“公司阻止他實驗室里的科學家們幫助他往車上搬文件”。?
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他汀商品化，默克公司進入?
事實上，率先將他汀類藥物的開發(fā)推向市場的，是美國默克公司。日本三共卻與真正意義上第一個他汀類藥物的研發(fā)失之交臂。?
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當時，三共并不是唯一一家從事他汀類藥物研究的公司，而且在無意中幫助了競爭對手默克公司。?
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1976年夏天，三共授權(quán)默克公司，有權(quán)訪問遠藤章研究的他汀藥物的數(shù)據(jù)和方法。這其實在業(yè)內(nèi)并不少見，一些公司經(jīng)常將此類信息發(fā)布給潛在的業(yè)務(wù)合作伙伴。但巧合的是，他們之間的協(xié)議存在一個巨大漏洞：如果默克公司在另一種真菌副產(chǎn)品中，發(fā)現(xiàn)了相同的抗膽固醇特性，默克公司就不虧欠三共任何東西。?
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果然在1978年，默克公司在另一種真菌中發(fā)現(xiàn)了一種與美伐他汀幾乎相同的物質(zhì)，被稱為洛伐他汀。與此同時，剛到東京農(nóng)業(yè)大學任職的頭幾個月，遠藤章也獨立發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)。但是默克公司在美國擁有專利，并于1987年獲得美國FDA的批準，洛伐他汀成為首個商品化的他汀類藥物（商品名為美降之）。?
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在洛伐他汀之后，他汀類藥物被不斷升級改進。大名鼎鼎的“舒降之”問世（即辛伐他汀，僅比洛伐他汀多了一個甲基）。后來，三共放棄了美伐他汀，又開發(fā)了具有額外羥基的普伐他汀，并于1989年投放市場。隨后又有五種其他合成他汀類藥物（氟伐他汀，西立伐他汀，阿托伐他汀，羅伐他汀和匹伐他?。┍幌嗬^開發(fā)。由于有肌病副作用的報道，西立伐他汀最終被停用。?
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到二十世紀九十年代中期，他汀類藥物成為醫(yī)學界的熱度話題。十多次大規(guī)模臨床試驗表明，他汀類藥物有效降低了低密度脂蛋白-膽固醇、冠狀動脈疾病的發(fā)生率以及總體死亡率。此外，他汀類藥物還被證明可以降低25-30％的中風發(fā)生率。每種他汀類藥物，每年都會帶來數(shù)十億美元的銷售額。如今，輝瑞公司的立普妥也是一種他汀類藥物，但化學結(jié)構(gòu)不同于遠藤章最初的發(fā)現(xiàn)，每年的銷售額為135億美元，已經(jīng)成為藥物銷售史上的 “重磅炸彈”。
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據(jù)統(tǒng)計，他汀類藥物是目前世界上僅次于癌癥藥物的第二大處方藥，在2007年的總產(chǎn)值為337億美元。?
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天賦與汗水兼具的偉大科學家?
過去，心臟病被認為是衰老的必然結(jié)果，但是由于他汀類藥物的治療，現(xiàn)在可以延遲或預(yù)防心臟病。?遠藤章的工作拯救了許多人的生命，這對醫(yī)學進步和人類健康都產(chǎn)生了巨大的影響。雖然在三共公司的網(wǎng)站上，有關(guān)美伐他汀的發(fā)現(xiàn)歷史，找不到關(guān)于遠藤章貢獻的只言片語。但該公司的一位發(fā)言人說，“遠藤章是發(fā)現(xiàn)第一個他汀類藥物的核心人物”。?
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邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德茨坦因其在膽固醇方面的研究獲得了1985年的諾貝爾獎。2004年，他們寫道：“數(shù)百萬人，通過他汀類藥物治療延長了生命，都應(yīng)歸功于遠藤章”。
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圖4?老年遠藤章 | 圖源princemahidolaward
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由于這些成就，遠藤章曾獲得日本首個華倫·阿波特獎，拉斯克臨床醫(yī)學研究獎，也是首位名列全美發(fā)明家殿堂的日本人，并于2017年榮獲蓋爾德納國際獎。?
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遠藤章對自己的科學研究成果，在現(xiàn)實世界中產(chǎn)生了影響感到振奮，“自少年時代起，我就一直想做一個為社會謀福利的人，這是我的夢想，最后通過發(fā)現(xiàn)他汀類藥物實現(xiàn)了這一夢想。但我作為科學家的成功，遠遠超出了我剛開始工作時的預(yù)期?！?
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目前，據(jù)估計每天有4000萬的患者，服用他汀類藥物以預(yù)防冠心病和中風。他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)及推廣，是一段極其艱辛的過程。在這個復(fù)雜的戰(zhàn)役中，遠藤章功勛卓著。他具備了成功科學家應(yīng)有的一切素養(yǎng)：強大的專業(yè)背景，敏銳的科學嗅覺，大膽假設(shè)、小心求證的科學精神，堅韌執(zhí)著，戰(zhàn)勝困難的科學品質(zhì)，當然還需要一點運氣。無可爭辯的事實是，天賦與汗水成就了這位偉大的科學家。他的智慧和堅持，已經(jīng)永遠銘刻在人類進步的歷史上，任何時候都熠熠生輝。
