阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能和日常生活能力的逐漸喪失，伴發(fā)精神行為異常和人格的改變。AD作為最常見的癡呆類型，是全世界致殘率較高和負(fù)擔(dān)較重的疾病之一。年齡是AD最重要的危險(xiǎn)因素，65歲以上人群中，年齡每增長(zhǎng)5歲，患病率就增加1倍。值得注意的是，中國(guó)AD患者居全球首位，且隨著我國(guó)人口平均壽命的延長(zhǎng)，老齡化社會(huì)的到來，我國(guó)正進(jìn)入AD的高發(fā)期。然而，雖然歷經(jīng)了上百年的研究，AD的確切致病機(jī)制仍不明確。

2023 年 9 月 28 日，麻省理工學(xué)院的蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》 雜志一連發(fā)表了 3 篇與AD相關(guān)的研究論文，分別是：

• “Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression“，

• ”Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology“,

• “Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology“。

蔡立慧教授團(tuán)隊(duì)分別從細(xì)胞、遺傳和機(jī)制層面，多角度剖析了阿爾茨海默病致病機(jī)制，為預(yù)防和治療AD提供了新見解！

揭示阿爾茨海默病進(jìn)展過程中小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的動(dòng)力學(xué)變化

小膠質(zhì)細(xì)胞不同狀態(tài)會(huì)影響神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但其中的機(jī)制仍知之甚少。

蔡立慧團(tuán)隊(duì)通過對(duì)443名人類受試者和不同阿爾茨海默?。ˋD）病理表型的194,000個(gè)單核小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行單核轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組分析，揭示了在AD疾病進(jìn)展中小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)動(dòng)力學(xué)改變以及機(jī)制。該研究論文 Human microglial state dynamics in Alzheimer's disease progression在《Cell 》雜志發(fā)表。

該研究首先確定了12 種小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)（包括AD失調(diào)的穩(wěn)態(tài)、炎癥和脂質(zhì)處理狀態(tài)）以及1542 個(gè)AD差異表達(dá)基因（包括小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)和疾病階段的特異性改變）。其次，通過整合表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和基序信息，推斷小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的上游調(diào)節(jié)因子、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、增強(qiáng)子基因連接以及轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變，描繪了AD進(jìn)展過程中控制小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。并在人ipsc來源的小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)激活劑的異位表達(dá)可以誘導(dǎo)穩(wěn)態(tài)特征，然而，抑制炎癥的激活因子可以阻斷炎癥的進(jìn)展。研究揭示了不同疾病階段中小膠質(zhì)細(xì)胞的多樣性，基因表達(dá)的疾病階段變化，以及AD進(jìn)展過程中控制小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，為預(yù)防和治療阿爾茨海默病提供了新見解！

揭示神經(jīng)元DNA雙鏈斷裂引起基因組結(jié)構(gòu)變異以及3D基因組破壞的新機(jī)制

神經(jīng)元DNA雙鏈斷裂（DSBs）是阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病的早期病理標(biāo)志，可能破壞基因組的完整性，然而由DSBs引發(fā)的AD表觀遺傳學(xué)改變的機(jī)制研究卻鮮有報(bào)道。

蔡立慧團(tuán)隊(duì)利用AD患者死后前額葉皮質(zhì)尸檢樣本和CK-p25小鼠模型的腦組織分別進(jìn)行單核細(xì)胞RNA測(cè)序（snRNA-seq）分析，證明了在AD疾病進(jìn)展中，神經(jīng)元DSBs是破壞基因組穩(wěn)定性和3D基因組結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵病理機(jī)制。該研究論文 Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration在 Cell 雜志發(fā)表。

該研究在人類死后的前額葉皮質(zhì)樣本中采用snRNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)基因融合在具有DNA損傷修復(fù)和衰老基因特征的興奮性神經(jīng)元中富集豐富。此外，在CK-p25小鼠神經(jīng)退行性變模型中，同樣發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中DSBs積累會(huì)導(dǎo)致基因組結(jié)構(gòu)變異和基因融合富集，且長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本和處于高轉(zhuǎn)錄水平的基因發(fā)生DNA斷裂的頻率更高，更容易發(fā)生結(jié)構(gòu)變異和基因融合，提示神經(jīng)元中DSB對(duì)基因組穩(wěn)定性和3D基因組的破壞是神經(jīng)退行性病變中不可忽視的關(guān)鍵病理因素。

單細(xì)胞圖譜揭示高認(rèn)知功能、癡呆和AD病理恢復(fù)力的相關(guān)性

阿爾茨海默?。ˋD）是導(dǎo)致癡呆癥最常見的原因，但認(rèn)知障礙背后的分子和細(xì)胞機(jī)制仍不清楚。

蔡立慧團(tuán)隊(duì)通過單核細(xì)胞RNA測(cè)序（snRNA-seq）分析427 個(gè)不同程度病理和認(rèn)知障礙的AD患者尸檢腦組織中超過230萬個(gè)細(xì)胞核，生成一個(gè)老年人前額葉皮層的完整細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜。該研究確定了興奮性神經(jīng)元亞型之間共有的與AD病理相關(guān)的改變，其中在興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中，Cohesin復(fù)合體和DNA損傷反應(yīng)因子協(xié)同增高，并發(fā)現(xiàn)與高認(rèn)知功能、癡呆癥和AD病理恢復(fù)力相關(guān)的基因和通路。此外，通過對(duì)AD患者腦中生長(zhǎng)抑素抑制性神經(jīng)元的分析，發(fā)現(xiàn)在晚年仍保持高認(rèn)知功能的個(gè)體中存在兩類豐度很高的抑制性神經(jīng)元，提示抑制性神經(jīng)元與AD病理恢復(fù)能力之間的聯(lián)系，為阿茲海默病的治療提供了潛在療法！該研究論文Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer's disease pathology在 Cell 雜志發(fā)表。

參考文獻(xiàn)：

1. Sun et al., Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.037

2. Mathys et al., Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.039

3. Dileep et al., Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.038

除了以上3篇研究論文，Manolis Kellis和蔡立慧團(tuán)隊(duì)還同期發(fā)表了一篇資源型的數(shù)據(jù)。對(duì)來自92名AD患者和無AD者的前額葉皮層的850000個(gè)細(xì)胞核表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜進(jìn)行了分析，構(gòu)建了大腦調(diào)控組圖譜，包括表觀基因組圖譜、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等多種數(shù)據(jù)。

本期Cell的封面圖片

編譯作者：Sherry（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）