源于：《科學(xué)與信息化》總第681期? Feb.2021 刊

背景摘要：近年來，中國制藥行業(yè)經(jīng)歷了數(shù)次大的變革，從7.22慘案開始，到轟轟烈烈的一致性評價，再到國家集采，整個行業(yè)大洗牌，以前那種找個中介買個批文，有生產(chǎn)場地，躺著也能賺錢的時代一去不復(fù)返，仿制藥行業(yè)進入低利潤時代。行業(yè)內(nèi)于是從重銷售，到研發(fā)與銷售“兩手抓”，對新藥研發(fā)的日益重視，而藥物研發(fā)的靈活性，與仿制藥的傳統(tǒng)管理模式大相徑庭，因此研發(fā)數(shù)據(jù)記錄質(zhì)量體系的合規(guī)性與靈活性間的矛盾，成了擺在老牌仿制藥企業(yè)QA面前的難題。

然而新藥研發(fā)質(zhì)量體系不像GMP或者GCP那樣有明確的法規(guī)指南可以遵從，藥品生產(chǎn)需要始終穩(wěn)定如一的生產(chǎn)出既定質(zhì)量水平的產(chǎn)品，新藥研發(fā)存在較大的不確定性和靈活性，藥品上市的利益驅(qū)動造成了研發(fā)項目都具有較高的時間要求，因此，研發(fā)效率、研發(fā)質(zhì)量、研發(fā)合規(guī)性、研發(fā)探索性和靈活性往往成為矛盾體和對立面，如何找一個平衡點是需要研發(fā)質(zhì)量從業(yè)者思考的，往往在每個項目的實際運作中都能碰到各種各樣的挑戰(zhàn)。本文從質(zhì)量體系設(shè)計到電子實驗記錄本的實施，系統(tǒng)地闡釋了筆者在京新藥業(yè)研發(fā)部門的質(zhì)量管理實踐。

路在何方？

隨著國內(nèi)大的藥企（包括一些好的CRO公司）的研發(fā)體系也日益發(fā)展完善，“走的人多了，也便成了路”。因此，目前在新藥研發(fā)體系質(zhì)量管理也有大致的“脈路”可以尋，也并非兩眼一抹黑，但細(xì)節(jié)處每個企業(yè)也是不完全相同的。筆者認(rèn)為從事研發(fā)質(zhì)量設(shè)計和管理的人員需要對GxP有較深刻的認(rèn)識，并對研發(fā)有足夠的了解，在掌握原則及背后的邏輯后才能進行“量體裁衣”。以下是筆者對研發(fā)質(zhì)量體系建設(shè)的一些淺薄的認(rèn)知和建議，供其他同仁參考。

體系設(shè)計策略

正因為新藥研發(fā)的靈活性，研發(fā)質(zhì)量體系設(shè)計應(yīng)避免刻板，比如，在GMP中也提及隨著生產(chǎn)工序越靠近成品，要求也越嚴(yán)格，研發(fā)也同樣是如此，在越靠近工藝驗證&注冊批次生產(chǎn)，合規(guī)性要求也就越高，我們可以把研發(fā)整個過程分若干個階段(phase1, phase2, ……)，并在每個階段采用不同的管控等級，管控等級隨研發(fā)的階段從前往后逐漸加嚴(yán)，這些都可以在SOP中進行規(guī)定。在日常面對問題時可以根據(jù)處于什么階段來判斷采取哪些應(yīng)對措施

組織搭建策略

藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量部門基礎(chǔ)崗位包括QA、QC、RA等，當(dāng)然不同的企業(yè)會分開。新藥研發(fā)單位或者企業(yè)的研發(fā)部門就像一個個生產(chǎn)車間，只不過所生產(chǎn)的產(chǎn)品是生產(chǎn)批文，對于這么特殊的“產(chǎn)品”，質(zhì)量部門往往不能僅僅從質(zhì)量這個職能角度去設(shè)置崗位，除了保障研發(fā)質(zhì)量體系的正常運行外，也需要對“產(chǎn)品生產(chǎn)”的過程中進行質(zhì)量管理，因此有必要像生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置產(chǎn)品QA一樣，設(shè)置項目QA，對研發(fā)項目的運行過程中進行質(zhì)量管理。體系QA以體系職能為關(guān)注點，如文件記錄QA，項目QA以項目為關(guān)注點，參與項目過程中的管理，提供法規(guī)指導(dǎo)，并監(jiān)管項目運行的質(zhì)量，以確保滿足既定要求。

內(nèi)部檢查

一個藥品的研發(fā)過程動輒以年計算，周期較長，產(chǎn)生的記錄、實驗數(shù)據(jù)浩如煙海，要想所有的實驗和數(shù)據(jù)都被QA檢查，需要配多少資源？如果資源多了，投入大了，又能真正100%保障所有數(shù)據(jù)和資料都正確、一致么？怎樣用合理的資源投入最大限度的保障合規(guī)性？我們可以使用GMP常用的工具：風(fēng)險管理和分級管理，同樣的可以將研發(fā)的產(chǎn)出資料、報告、記錄分級，分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵或者按照前述3個階段分成不同等級，對不同階段、等級采用不同的檢查強度，比如可分為3個階段可按照30%、60%、100%的檢查強度進行抽查。檢查不能照搬GMP中內(nèi)審，建議多從幾個角度進行檢查（筆者稱之為“動靜結(jié)合+線面結(jié)合”），一、體系角度（面），可采用“動靜結(jié)合”，靜：對日常完成的實驗記錄、報告進行檢查，動：不定期的對不同的部門現(xiàn)場和執(zhí)行情況進行檢查。二、項目角度（線），在項目關(guān)鍵節(jié)點、里程碑進行檢查，比如申報前檢查，發(fā)補前檢查，核查前檢查等結(jié)合起來進行內(nèi)部檢查，多種檢查方式能夠彌補在日常檢查不足的潛在風(fēng)險。

人員資質(zhì)

如果說內(nèi)部檢查是“事后檢查，事中控制”，那么人員資質(zhì)就是“事先預(yù)防”，對于研發(fā)人員（需要掌握實驗技能）在正式進入崗位前，需要對其資質(zhì)進行確認(rèn)，資質(zhì)確認(rèn)有許多，包括企業(yè)制度了解、崗位技能資質(zhì)、合規(guī)意識……的資質(zhì)。通常，我們需要關(guān)注和管控的是其崗位技能和合規(guī)意識。經(jīng)過資質(zhì)確認(rèn)可以滿足崗位技能需求和具備合規(guī)知識的需求后才上崗，由QA進行上崗證的簽發(fā)和“放行”，資質(zhì)確認(rèn)可以以考試的形式，如筆試、實操等。事先控制的好處是把工作做在早期，盡可能少的在后期來“救火”。類似的早期管控措施除了人員資質(zhì)其實也同樣可以推廣到對照品，參比制劑，儀器等，都確認(rèn)“資質(zhì)”合規(guī)了再“放行”使用。

浙江京新藥業(yè)實驗室

檢測異常

研發(fā)眾多的數(shù)據(jù)都是由分析檢測得到，因此檢查、核查的對象主要是分析檢測的實驗記錄、圖譜、報告。從2018年CFDI(國家局審核查驗中心)的報告看，數(shù)據(jù)的真實性合規(guī)性已經(jīng)不再是核查發(fā)現(xiàn)的主要問題，而數(shù)據(jù)的檢測異常、復(fù)測、挑數(shù)據(jù)成為主要問題之一。在新藥研發(fā)領(lǐng)域，很難有真正意義的檢測結(jié)果的OOS（不合格），大多數(shù)情況應(yīng)歸結(jié)為檢測結(jié)果的異常，對于檢測異常，不適合在研發(fā)全階段采用，在方法驗證前的階段，可以僅僅在實驗記錄本上記錄和說明，根據(jù)實際情況判斷對數(shù)據(jù)是否影響即可，如果需要更多的調(diào)查，需要進行說明；在方法驗證及之后的階段，應(yīng)參考GMP進行檢測異常的調(diào)查。方法學(xué)驗證階段的檢測異常首先應(yīng)考慮是不是前期開發(fā)的不充分或者是樣品本身性質(zhì)的特殊性造成，當(dāng)然也不能排除實驗室人員、設(shè)備等方面的問題，在實際管理過程中，需要盡可能的先進行區(qū)分和定性。對于工藝驗證及穩(wěn)定性的檢測異常就要完全參考GMP的要求進行。

記錄和數(shù)據(jù)管理

研發(fā)階段的合規(guī)性檢查最多的還是對于記錄和數(shù)據(jù)，從大的要求方面看，研發(fā)的記錄合規(guī)性和GMP要求的合規(guī)性并沒有本質(zhì)意義上的不同，都需要符合數(shù)據(jù)完整性的要求，比如業(yè)內(nèi)普遍提到的符合“ALOCA”的原則，記錄應(yīng)真實、完整、一致，具有可追溯性。然而研發(fā)的記錄在細(xì)節(jié)上卻與GMP有著本質(zhì)的不同，GMP的記錄大多按照批來進行填寫，因此在GMP中提到更多的關(guān)鍵詞是批記錄、批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄。而研發(fā)記錄和實驗的研究目的相呼應(yīng)，批號僅僅起到一個追溯的作用。GMP的記錄大多固定，死板，防止出錯，研發(fā)記錄要求靈活，自由撰寫，從這個意義上說，如果合規(guī)性要求與GMP保持同一水平，研發(fā)的記錄更加難寫，對研發(fā)人員更具有挑戰(zhàn)。業(yè)內(nèi)大多的實驗記錄采用了印刷的空白記錄本來進行記錄，每本編號，每頁頁碼流水號控制等，并對實驗記錄的撰寫建立模板，防止新人填寫記錄內(nèi)容缺失。

電子記錄

前文提到從2018年CFDI(國家局審核查驗中心)的報告看，數(shù)據(jù)的真實性合規(guī)性已經(jīng)不再是核查發(fā)現(xiàn)的主要問題，而研發(fā)每個項目的數(shù)據(jù)、記錄之多，研發(fā)周期較長，在數(shù)據(jù)的整個生命周期的管理中，數(shù)據(jù)在產(chǎn)生、存貯、整理、備份、調(diào)用和查看、再處理（可能），歸檔等各環(huán)節(jié)按照一定規(guī)則有序的進行將帶來調(diào)整，就筆者從業(yè)多年經(jīng)驗看，研發(fā)記錄數(shù)據(jù)更具有挑戰(zhàn)性的是數(shù)據(jù)的整理、追溯，往往在將來的某個時間去調(diào)用和查看現(xiàn)在的記錄成為一個頭疼的事情，特別是紙質(zhì)記錄。多數(shù)制藥企業(yè)沒有對研發(fā)機構(gòu)的文件和實驗記錄進行系統(tǒng)的管理, 尤其是藥學(xué)研究前期的實驗記錄, 沒有固定的格式, 科研人員對實驗數(shù)據(jù)的記錄比較隨意, 對原始記錄沒有進行專人報存, 研究初期圖譜、報告等電子數(shù)據(jù)沒有備份, 導(dǎo)致實驗記錄丟失、數(shù)據(jù)無法追溯, 實驗數(shù)據(jù)和申報注冊資料的真實性、完整性和邏輯性難以統(tǒng)一和控制, 研究成果缺乏足夠的信息調(diào)研數(shù)據(jù)支持, 也加大了企業(yè)關(guān)鍵研發(fā)技術(shù)泄密的風(fēng)險。近年來電子實驗記錄本（ELN）得到極大的青睞。ELN用戶可以迅速整理和提交電子記錄。食品藥品監(jiān)督管理局不再需要翻閱數(shù)千頁文件，而是直接搜索，加速了審評效率，加速藥物快速上市，有助于提前占領(lǐng)市場。業(yè)內(nèi)也或多或少有些企業(yè)已經(jīng)或即將使用ELN，筆者也考察過多家ELN服務(wù)公司，最終與上海鷹谷信息科技有限公司達(dá)成合作，該公司系中國首家研發(fā)上市國際水平電子實驗記錄本的公司，技術(shù)原創(chuàng),市場占有率中國第一，歷經(jīng)7年打磨，海外也有客戶，有CSV合規(guī)成功案例，其愿景“不讓一半人重復(fù)另一半人的失敗，讓研發(fā)有歷史，更有未來”正中要害，牢牢抓住了“數(shù)據(jù)丟失、不易重復(fù)利用、變化快”的重點，說明這家公司真正懂研發(fā)人員。京新藥業(yè)確定使用電子記錄替代紙質(zhì)記錄的原因，是ELN具備強大的搜索功能，遠(yuǎn)程使用，易辨識，結(jié)構(gòu)化自動統(tǒng)計分析，可分享，可關(guān)聯(lián)，自動產(chǎn)生審計追蹤等優(yōu)秀的功能，具備了紙質(zhì)記錄無法趕超的優(yōu)點，特別是電子記錄“誠實”的記錄實驗填寫時間這一合規(guī)性特質(zhì)讓紙質(zhì)記錄?“黯然失色”。

制藥企業(yè)應(yīng)借鑒國外先進的新藥研發(fā)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指南等質(zhì)量管理理念和細(xì)則, 結(jié)合新藥研發(fā)的項目管理模式, 基于新藥研發(fā)工作的靈活性、創(chuàng)新性等特點, 結(jié)合不同階段研發(fā)活動實際情況和目標(biāo)要求, 建立完善的質(zhì)量管理體系。筆者以為，隨著行業(yè)的發(fā)展和法規(guī)的支持，比如2020年12月1日《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范（試行）》正式實行，將會逐漸推動業(yè)內(nèi)記錄、數(shù)據(jù)的電子化，想想是不是eCTD也不遠(yuǎn)矣？！

“共勉”

體系涉及的內(nèi)容較多，不足以一一道來，當(dāng)然對于研發(fā)質(zhì)量體系的執(zhí)行過程中，除了按照SOP執(zhí)行外，其實過程中經(jīng)常會碰到文件沒有規(guī)定的內(nèi)容，這時候需要作充分的思考，對風(fēng)險/影響/資源進行充分的評估，并制訂可行的措施，這時候需要較為頻繁的更新文件，或者一開始就把文件寫的留有余地。

研發(fā)質(zhì)量管理是比較復(fù)雜的一個系統(tǒng)的工程，任何一個體系制度的落地都離不開上級的支持和橫向部門的配合，再加上預(yù)見性的頂層設(shè)計。其實，這些并非能夠通過個人努力能夠全部令人滿意的達(dá)到，這其中企業(yè)文化影響深遠(yuǎn)，所以如果改變不了大環(huán)境，就改變小環(huán)境，在部門內(nèi)做到“有特色”，并能夠以此為平臺展現(xiàn)設(shè)計者解決問題的智慧，終能實現(xiàn)個人價值與企業(yè)價值的共贏。