遇事不決，量子力學(xué)；機制難尋，腸道菌群。量子力學(xué)已經(jīng)獲得2022年諾貝爾獎，腸道菌群目前的進展如何呢？

——相愛相殺的人類與微生物——

微生物在地球上存在的時間要遠遠大過人類，最早可以追溯到35億年以前。微生物一方面是多種疾病的源頭，大約人類疾病中有50%是由病毒引起的。另一方面，微生物在人體健康中也扮演著非常重要的角色。特別是人體胃腸道內(nèi)的微生物。

1908年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者、被尊稱為“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就認為：腸道健康的人身體才健康，腸道菌群產(chǎn)生的毒素是人體衰老和疾病產(chǎn)生的主要原因。

梅契尼科夫的斷言，在100年以后，得到了更加精準的數(shù)據(jù)支撐。

2008年，美國NIH發(fā)起HMP（Human Microbiome Project，人類微生物組）計劃，耗時5年，總投資高達1.15億美元，旨在鑒定與闡明和人類健康/疾病相關(guān)的微生物參考數(shù)據(jù)庫。

歐盟也不甘落后，同年推出MetaHIT（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，人類腸道宏基因組）計劃，確定了腸道微生物的330 萬個基因，提出了3 種腸型的概念。

這兩項計劃的推出，為腸道微生物與人類健康的機制研究，積累了足夠的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

誰也不曾想到，10年之后，抗PD-1單抗為代表的腫瘤免疫治療興盛之際，有關(guān)腸道微生物與腫瘤免疫的研究，也成為研究的熱點。

癌癥治療手段發(fā)展史

——腸道微生物與免疫療法——
雖然腫瘤免疫治療進展很快，各癌種標準療法不斷被改寫。但免疫耐藥及獲益人群少，是兩個不可避免的硬傷，也是限制抗PD-1單抗應(yīng)用的主要原因。

那么，與人體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的腸道微生物，是否會帶來希望呢？

早在2015年，就有兩篇有關(guān)腸道微生物與免疫療效的重磅研究同時刊登在了《Science》雜志上?1˙2?。

在黑色素瘤的小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對免疫檢查點抑制劑的臨床反應(yīng)是有差異的。

雙歧桿菌能夠促進抗腫瘤免疫效應(yīng)，提升抗PD-L1單抗的功效?1?。抗CTLA-4單抗的抗腫瘤免疫治療效果與腸道微生物群也密切相關(guān)。

腸粘膜的結(jié)構(gòu)

其實，在腫瘤免疫治療興起之前，已經(jīng)有不少試驗數(shù)據(jù)證明腸道菌群是有提升癌癥治療的效果的。這是與腸粘膜的結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)的。

腸粘膜包括幾種腸上皮細胞，包括杯狀細胞、盤狀細胞、以及下面的固有層。杯狀細胞產(chǎn)生粘液層，阻止微生物與腸上皮細胞的結(jié)合。盤狀細胞通過釋放抗菌肽維持粘液層的無菌性。

固有層中則有各種各樣的免疫細胞，包括抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞[DC]）、T細胞和B細胞。當(dāng)腸道微生物的穩(wěn)態(tài)被打破，就可能會導(dǎo)致腸道屏障破壞，局部，甚至全身免疫反應(yīng)受損。

多種影響機制

而這種腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，非常容易被外界各種刺激打破。進而引發(fā)局部或全身的免疫反應(yīng)。

2015年以后，隨著抗PD-1單抗適應(yīng)癥的不斷拓展，有關(guān)患者響應(yīng)率低，耐藥機制的研究越來越多。腸道微生物與抗PD-1單抗療效之間關(guān)系的文章也陸續(xù)多起來。

• 2018年《Science》雜志連續(xù)報道了三篇文章，研究人員通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥類型的患者進行大規(guī)模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。

• 2019年《Nature》雜志再次將腸道微生物推上熱點。坐實人體腸道共生微生物對癌癥免疫治療的重大影響。

• 2020年《Science》再次報道了相關(guān)研究。足見研究的火熱。

——腸道微生物改善胃腸腫瘤免疫治療——

檢索最新的有關(guān)腸道微生物與免疫相關(guān)性的文章，文獻5重點整理了腸道微生物改善胃腸腫瘤免疫治療的機理，整理如下。

微生物群影響ICB療效和治療干預(yù)機會的機制

ICB治療期間微生物群驅(qū)動的抗腫瘤免疫反應(yīng)機制。腸道微生物群和相關(guān)代謝物可以促進樹突狀細胞（DC）激活和協(xié)同刺激功能、TH1細胞極化、細胞毒性CD8+T細胞功能，并保持強大的抗腫瘤免疫適應(yīng)性。

抗生素治療或腸道炎癥引起的疾病可破壞這些途徑，并抑制腸道微生物群促進ICB反應(yīng)的能力。FMT或靶向飲食等治療干預(yù)措施是恢復(fù)腸道內(nèi)促進ICB的微生物群、減少腫瘤相關(guān)免疫抑制和克服癌癥患者對ICB耐藥性的有希望的方法。

胃腸道腫瘤患者中宿主-微生物群的改變影響了患者對ICB的反應(yīng)性。胃腸道腫瘤的發(fā)展和進展嚴重影響腸道菌群及其促進對ICB反應(yīng)的能力。

胃腸道腫瘤引起的免疫反應(yīng)失調(diào)改變腸道-宿主-微生物群，并加劇失調(diào)的程度，破壞ICB促進微生物群或促進對ICB產(chǎn)生耐藥性的微生物生長。癌癥進展還與維持健康腸道免疫穩(wěn)態(tài)所需的關(guān)鍵免疫亞群的改變有關(guān)，如ILC3。ILC3群的破壞可加劇TH17細胞介導(dǎo)的炎癥，有利于限制TH1細胞反應(yīng)的微生物群的增加，并協(xié)調(diào)對免疫療法的抵抗。

——腸道微生物布局企業(yè)——

具有足夠想象空間的腸道微生物，自然不缺乏企業(yè)布局。如何實現(xiàn)腫瘤免疫賽道的彎道超車，或者另辟蹊徑。

也是當(dāng)下同質(zhì)化競爭嚴重的后抗PD-1單抗時代，擺在藥企面前最亟待解決的問題?；诒姸嘌芯繑?shù)據(jù)積極的腸道微生物，正是其中的一種選擇。

目前，默沙東、施貴寶、阿斯利康已經(jīng)通過合作的方式，拓展了自己在腸道微生物領(lǐng)域的布局，期冀能夠通過自家的抗PD-1單抗與相關(guān)菌株的聯(lián)用，在多種實體瘤上探索療效，從而延長自家產(chǎn)品的生命周期。

目前，國內(nèi)有關(guān)腸道微生物與腫瘤治療研究的企業(yè)相對較少，研究方向主要還是集中在胃腸道疾病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病。

在腫瘤領(lǐng)域，走在前列的腸道微生物公司，匯總?cè)缦隆?/p>

成立于2015年的慕恩生物，其在研的腫瘤免疫活菌藥物-MNC-168，據(jù)其官網(wǎng)介紹，透過所搭建的低應(yīng)答冷腫瘤模型顯示，MNC-168在多種腫瘤的單用療效上，抑瘤率均顯著超越PD-1，最高可達近60%的抑瘤率及腫瘤完全消失。

MNC-168具備多種腫瘤單藥及與PD-1抑制劑聯(lián)用療效

更引人關(guān)注的是，MNC-168與PD-1免疫檢查點抑制劑聯(lián)用時（不限腫瘤），抑瘤率最高可達近90%，并且顯著將冷腫瘤PD-1應(yīng)答率從0-37.5%提升至80-100%。這一點還是非常振奮人心的，期望能夠早日推進臨床。

成立于2017年的未知君（深圳未知君生物科技有限公司），是中國第一家基于AI的微生態(tài)制藥公司。在管線介紹中，也有涉及腫瘤免疫治療領(lǐng)域。

其公司改進的Panphlan算法，在北大腫瘤醫(yī)院的菌群移植與抗PD-1單抗聯(lián)用項目上得到應(yīng)用。

成立于2020年的柏覓醫(yī)藥，則是近年來的后起之秀。目前，公司已經(jīng)建立了一個小規(guī)模的人類健康腸菌庫，包括了2000多株功能各異的菌。

旨在配伍免疫治療藥物如PD-1/PD-L1的候選活菌藥正在進行動物實驗。

相信隨著腫瘤免疫治療的進一步競爭，有關(guān)腸道微生物與ICI聯(lián)用的相關(guān)研究和管線，依然會吸引資本的持續(xù)涌入。讓我們期待，在微生物領(lǐng)域的“軍備”研究中，能夠涌現(xiàn)出中國的獨角獸企業(yè)。

— 小結(jié)?—

與人類相愛相殺幾百年的微生物，在腫瘤免疫治療時代，如何有效的利用其在人體免疫過程中的作用，定向精準的調(diào)控，實現(xiàn)免疫治療的患者更大獲益，在后PD-1時代，顯得尤為重要。

在此，期望腸道微生物，能夠在人類治愈癌癥的征途上，有所助力。

參考文獻：

[1] Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(6264): 1084-1089.[2] Vétizou M, Pitt J M, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6264): 1079-1084.[3] Please cite this article as: Kentaro Inamura, Seminars in Cancer Biology,https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.06.006.[4] L. F. Mager et al., Science 10.1126/science.abc3421 (2020).[5]?Goc J, Sonnenberg GF. Harnessing Microbiota to Improve Immunotherapy for Gastrointestinal Cancers. Cancer Immunol Res. 2022 Sep 27:OF1-OF7. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0164. Epub ahead of print. PMID: 36166399.