對(duì)照組的基本類型

根據(jù)是否為同期對(duì)照，基本可分為同期對(duì)照與歷史對(duì)照。其中，同期對(duì)照包括：安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、量效對(duì)照、空白對(duì)照；歷史對(duì)照則為外部對(duì)照。由于同期對(duì)照的對(duì)照組與試驗(yàn)組來(lái)自于相同人群，因而對(duì)比外部對(duì)照，其在控制偏倚和混雜上的效率更高，更有說(shuō)服力，因而，除非條件不允許，否則常用同期對(duì)照。

安慰劑對(duì)照與陽(yáng)性對(duì)照都比較常見。量效對(duì)照主要出現(xiàn)在臨床藥理學(xué)研究中，來(lái)探索藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系、劑量與不良反應(yīng)之間的關(guān)系以及最佳劑量范圍。而空白對(duì)照由于存在對(duì)照組受試者無(wú)法得到治療的倫理問(wèn)題，一般只在前述對(duì)照無(wú)法完成的情況下使用，如，放射治療、外科手術(shù)等。

對(duì)于歷史對(duì)照而言，由于是在不同人群或不同時(shí)空條件下的對(duì)照，最主要的缺點(diǎn)就是偏倚和混雜得不到有效的控制，因而常用于無(wú)法采用同期平行對(duì)照的探索性研究。

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除了上述常見的對(duì)照類型，在交叉設(shè)計(jì)中，我們也能看到同一受試者在不同時(shí)期接受不同治療從而自身互為對(duì)照的交叉對(duì)照。

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對(duì)照組的靈活設(shè)置類型

三臂試驗(yàn)

在非劣效試驗(yàn)中，當(dāng)試驗(yàn)藥與陽(yáng)性藥之間的比較不能檢測(cè)出差別時(shí)，需要增加一個(gè)安慰劑對(duì)照組，這樣就構(gòu)成了三臂試驗(yàn)（three-arm trial）。此時(shí)，若能檢測(cè)出試驗(yàn)藥與安慰劑的區(qū)別，結(jié)論就很明確，否則試驗(yàn)藥與安慰劑也檢測(cè)不出差別時(shí)，可能是試驗(yàn)藥無(wú)效或檢驗(yàn)效能太低無(wú)法檢測(cè)出二者間的實(shí)際區(qū)別。

對(duì)于這類設(shè)計(jì)，樣本量的安排可以采用非等比例分組，將非安慰劑組的樣本量增大，來(lái)增加組間比較的精度，同時(shí)減小安慰劑組樣本量來(lái)改善倫理。

加載試驗(yàn)

加載試驗(yàn)（add-on）是在已接受且無(wú)法脫離標(biāo)準(zhǔn)治療的人群中對(duì)試驗(yàn)藥做安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。全部受試者接受標(biāo)準(zhǔn)治療且不宜中斷，在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用試驗(yàn)藥，對(duì)照組加用安慰劑。很明顯，加載研究是針對(duì)單純安慰劑對(duì)照試驗(yàn)可能威脅受試者的生命安全，從而形成附加試驗(yàn)。

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加載試驗(yàn)對(duì)療效和安全性的估計(jì)是一種療法聯(lián)合的結(jié)果。

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早期脫離試驗(yàn)

早期脫離設(shè)計(jì)（early escape）允許受試者在研究者規(guī)定的條件下（如，缺乏預(yù)先設(shè)定的療效、發(fā)生某些嚴(yán)重不良事件、完成預(yù)先設(shè)定的服藥周期）終止或提前退出隨機(jī)化分組。相較于傳統(tǒng)RCT，其更易被倫理接受，但隨之帶來(lái)的是，由于不能直接比較全部隨機(jī)化受試者的療效（早期脫離的受試者無(wú)法觀察到主要療效指標(biāo)），這類試驗(yàn)的分析結(jié)論具有一定的局限性。

隨機(jī)撤藥試驗(yàn)

隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)（randomized discontinuation design）有更優(yōu)的倫理學(xué)考慮[1]。它的設(shè)計(jì)如下：

在第一階段，全部受試者均在導(dǎo)入期接受試驗(yàn)藥；根據(jù)受試者的治療結(jié)果進(jìn)入第二階段的受試者劃分：治療有效的受試者繼續(xù)試驗(yàn)藥治療；疾病仍然進(jìn)展的受試者停止試驗(yàn)藥治療，撤出試驗(yàn)；對(duì)于病情穩(wěn)定的受試者，提示試驗(yàn)藥可能有效，這部分受試者進(jìn)行隨機(jī)化分組。

很明顯，在倫理上，隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)比單純的安慰劑對(duì)照更容易被接受。但是，需要注意的是，由于隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)在全部受試者人群中進(jìn)行了對(duì)試驗(yàn)藥可能有效的人群篩選，其結(jié)論是基于部分人群，并非全部受試者，導(dǎo)致可能高估試驗(yàn)藥的實(shí)際療效。此外，雖然在第二階段實(shí)現(xiàn)了隨機(jī)化，但是試驗(yàn)藥可能存在遲滯效應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)入對(duì)照組的受試者可能受益于第一階段的試驗(yàn)藥治療，因而，隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)的療效估計(jì)是有偏的，需要謹(jǐn)慎對(duì)待。

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Reference

[1]

參考: 陳峰，夏結(jié)來(lái).臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)