近日，國(guó)內(nèi)多家媒體報(bào)道，又一款針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞新藥研發(fā)(IND)申請(qǐng)獲得受理，再次展示了間充質(zhì)干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的臨床應(yīng)用前景。目前，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)顯示，共有3款針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞新藥獲得臨床批件。

近年來(lái)，國(guó)際上陸續(xù)有治療骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞新藥獲批上市，早在2009年，歐洲便審批上市了一款名為Chondrocelect的干細(xì)胞藥物，用于膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的治療；2012年，韓國(guó)又有一款間充質(zhì)干細(xì)胞藥物Cartistem獲批用于治療退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷；2016年，干細(xì)胞藥物Maci在美國(guó)獲批上市，用于治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷......

這些臨床應(yīng)用及發(fā)展，標(biāo)志著干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域日趨成熟。

△干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎，病人疼痛消失

干細(xì)胞如何逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎？

骨關(guān)節(jié)炎（OA）常被稱為“致殘性關(guān)節(jié)炎”，是常見(jiàn)的老年人退行性疾病，近年來(lái)，其在年輕人群中的發(fā)病率也逐漸上升。目前尚無(wú)有效治療手段，臨床主要以對(duì)癥治療，緩解癥狀為主，最終可能需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)。隨著科學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞憑借其直接分化，免疫調(diào)節(jié)，抗炎等特性在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

間充質(zhì)干細(xì)胞能分化為骨和軟骨細(xì)胞，填補(bǔ)細(xì)胞缺損。目前，已經(jīng)探索了幾種體外技術(shù)來(lái)幫助間充質(zhì)干細(xì)胞沿著軟骨形成的途徑分化，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和胰島素樣生長(zhǎng)因子1具有協(xié)同刺激干細(xì)胞形成軟骨的作用[1]。

發(fā)表于《國(guó)際分子科學(xué)雜志》的一篇文章[2]表明，骨關(guān)節(jié)炎干細(xì)胞注射治療后發(fā)生軟骨再生。該研究對(duì)顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞，結(jié)果顯示動(dòng)物模型小鼠的軟骨厚度顯著增加。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

間充質(zhì)干細(xì)胞還可抑制炎性T細(xì)胞增殖，抑制單核細(xì)胞和髓系樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。這種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制提高了它們?cè)谧陨砻庖呓閷?dǎo)的炎性疾?。òㄑ仔躁P(guān)節(jié)病)中的應(yīng)用潛力。

除了免疫調(diào)節(jié)和分化潛能外，間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)重要的細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和一系列刺激局部組織修復(fù)的生物活性分子[3]。

這些營(yíng)養(yǎng)因子，以及間充質(zhì)干細(xì)胞和軟骨細(xì)胞之間的直接細(xì)胞接觸，已經(jīng)被觀察到影響軟骨分化和軟骨基質(zhì)的形成。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)[4]，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠使軟骨沉積增加，主要是因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞在刺激軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積方面的營(yíng)養(yǎng)作用，其中免疫調(diào)節(jié)和旁分泌效應(yīng)所發(fā)揮的作用更大，而不是基于間充質(zhì)干細(xì)胞直接分化成軟骨細(xì)胞所致。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[4]

干細(xì)胞通過(guò)多種途徑來(lái)治療膝骨關(guān)節(jié)炎

截至目前，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究項(xiàng)目達(dá)到了155項(xiàng)之多。目前有關(guān)干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用主要涉及以下三個(gè)方面。

01操縱內(nèi)源性干細(xì)胞以幫助軟骨修復(fù)

前期研究發(fā)現(xiàn)，使用可以操縱內(nèi)源性干細(xì)胞的植入物來(lái)為骨關(guān)節(jié)炎提供再生治療?？蒲腥藛T以前期工作為基礎(chǔ)[5]，展示了通過(guò)植入支架來(lái)引導(dǎo)內(nèi)源性干細(xì)胞的歸巢和分化，從而實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)再生。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[5]

目前有待進(jìn)一步探究的是，確定哪些候選干細(xì)胞類型最具趨化性，以及加入額外的趨化因子是否會(huì)增強(qiáng)干細(xì)胞對(duì)支架的滲透。

02關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射干細(xì)胞以幫助軟骨修復(fù)

將干細(xì)胞直接注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，可以有效抑制骨關(guān)節(jié)患者的關(guān)節(jié)破壞以及實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨的再生。根據(jù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種方法在改善功能方面顯示了令人鼓舞的早期結(jié)果。

國(guó)外學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)對(duì)13名膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎Ⅱ、Ⅲ期患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)間隔1個(gè)月注射兩劑間充質(zhì)干細(xì)胞，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行至少24個(gè)月的隨訪，觀察是否有任何不良事件發(fā)生以及療效。結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病是安全的，顯著改善了Koos評(píng)分和膝關(guān)節(jié)軟骨厚度[6]。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[6]

對(duì)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)腔內(nèi)注射干細(xì)胞，未來(lái)的工作將需要繼續(xù)提高間充質(zhì)干細(xì)胞在軟骨表面的特異性靶向性和保留性，以便最大限度地發(fā)揮潛在作用。

03干細(xì)胞外泌體幫助軟骨修復(fù)

近年來(lái)，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體作為一種非細(xì)胞治療方法，因其強(qiáng)大生物學(xué)活性而備受關(guān)注。外泌體也可能是骨關(guān)節(jié)炎的一種新的治療選擇。針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中的研究表明，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體顯示出與完整干細(xì)胞相似的生物學(xué)功能，在體外和體內(nèi)均能減緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[7]。然而，在應(yīng)用于臨床之前，需要對(duì)其機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

未來(lái)：全球更多的骨關(guān)節(jié)炎患者將受益

骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性和進(jìn)行性的疾病。隨著人口老齡化，它仍將是疼痛和殘疾的重要原因。目前的治療手段都旨在控制疾病的癥狀，而無(wú)法延緩疾病進(jìn)展，也無(wú)法逆轉(zhuǎn)該疾病。

在一些臨床前和臨床試驗(yàn)中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可導(dǎo)致疼痛減輕和功能改善，此外注射間充質(zhì)干細(xì)胞后軟骨再生，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以延緩疾病進(jìn)展，甚至可以逆轉(zhuǎn)疾病，有望治愈骨關(guān)節(jié)炎。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎的治療中提供了令人興奮的可能性。未來(lái)，還需要開(kāi)展進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而為其走向臨床提供更多的佐證。相信不久的將來(lái)，全球更多的骨關(guān)節(jié)炎患者將能夠受益于干細(xì)胞新藥。

BoyaLIVE軟骨損傷修復(fù)有希望！關(guān)注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞

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