嘉賓：姚金晶博士，加拿大卡爾加里大學(xué) 生理與藥理學(xué)系研究助理

本欄目旨在與腦科學(xué)相關(guān)的科研人員以及產(chǎn)業(yè)界人士深入交流，直擊科研和生產(chǎn)一線，幫助大家更好的了解腦科學(xué)現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展動(dòng)態(tài)。

時(shí)間導(dǎo)覽：

1.科研經(jīng)歷介紹 0：32

2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的研究背景與前景 6：12

? ? 2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放是治療AD的新靶點(diǎn)嗎？8：22

3. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放與傳統(tǒng)AD病理研究的區(qū)別 13：07

? ? 3.1 神經(jīng)元興奮性的改變? 14：46

4. 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的實(shí)質(zhì)和以往的學(xué)習(xí)體驗(yàn) 21：47

5. 尾聲?? 給聽(tīng)眾朋友的建議 31：42

答讀者問(wèn)

問(wèn)：

請(qǐng)問(wèn)姚博士在選擇具體科研方向的時(shí)候主要的驅(qū)動(dòng)因素是什么，是根據(jù)個(gè)人興趣驅(qū)動(dòng)，還是根據(jù)課題組的興趣為主呢？

答：

在研究生階段和博士后前期，都是以課題組的研究興趣為指導(dǎo)方向。博士后后期，由于準(zhǔn)備今后向獨(dú)立PI方向發(fā)展，在導(dǎo)師的支持下，開(kāi)始結(jié)合自己的研究興趣，在完成實(shí)驗(yàn)室既定目標(biāo)的前提下，開(kāi)展一些自己感興趣的研究課題。此外，由于博士后導(dǎo)師主要的研究經(jīng)驗(yàn)是在心血管方向，對(duì)于神經(jīng)方面的工作，其實(shí)是通過(guò)和導(dǎo)師共同決定研究方向，以“半自主”的形式開(kāi)展的。

?

主持人：

Hello，各位小伙伴大家好，這里是腦人言，我是主持人鴿子。在神經(jīng)科學(xué)的領(lǐng)域，神經(jīng)退行性疾病始終是困擾我們的一大難題。它的致病機(jī)制、診斷手段、治療方法每一個(gè)都在挑戰(zhàn)著我們?nèi)ダ酶鞣N技術(shù)，從不同的角度去解析它們。本期科學(xué)連線我們就非常榮幸的邀請(qǐng)到了來(lái)自加拿大卡爾加里大學(xué)的姚金晶博士。他將與我們分享一些關(guān)于神經(jīng)退行性疾病的研究并交流他本人的一些科研感悟。

首先為大家來(lái)介紹一下本期的嘉賓姚博士，姚金晶老師現(xiàn)在是加拿大卡爾加里大學(xué)生理與藥理學(xué)系研究助理。他本科畢業(yè)于浙江中醫(yī)藥大學(xué)，博士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2015到2020年在加拿大卡爾加里大學(xué)從事博士后研究。主要的研究方向是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放在神經(jīng)退行性疾病以及心律失常相關(guān)疾病中的作用。

姚老師您好，非常榮幸今天您能夠參與我們的連線。

?姚老師：

您好，我也非常感謝腦人言給我這個(gè)機(jī)會(huì)和大家交流一下我個(gè)人的一些研究經(jīng)歷和新的體會(huì)。

主持人：

那可以和我們簡(jiǎn)單分享一下您的研究經(jīng)歷嗎？就是這個(gè)在科研的各個(gè)階段都有什么樣的故事呢？

姚老師：

我個(gè)人的科研來(lái)說(shuō)，應(yīng)該是從本科階段開(kāi)始的。因?yàn)楸究齐A段就立志考研究生，今后繼續(xù)深造。所以在本科的第二年開(kāi)始就進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行前期的一些實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)，后面也有機(jī)會(huì)參加學(xué)校組織的一個(gè)挑戰(zhàn)杯的活動(dòng)。所以從大學(xué)三年級(jí)開(kāi)始就進(jìn)行科研，逐漸培養(yǎng)對(duì)科研的興趣吧。

隨后就考上了復(fù)旦大學(xué)的研究生，在導(dǎo)師梅巖艾老師的指導(dǎo)下從事神經(jīng)元離子通道調(diào)節(jié)與神經(jīng)活性相關(guān)的研究。在研究生階段就逐漸開(kāi)始對(duì)神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)相關(guān)性疾病的研究方向產(chǎn)生了比較濃厚的興趣。隨后就是博士學(xué)位拿到以后，正好看到卡爾加里大學(xué)Wayne Chen教授實(shí)驗(yàn)室招收博士后，他是一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣研究方面的專家。我個(gè)人覺(jué)得可能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣在神經(jīng)元方面的研究比較少有人涉及到的，然后想借這個(gè)機(jī)會(huì)拓寬一下自己的研究領(lǐng)域和學(xué)習(xí)一些新的研究技術(shù)。所以就加入了加拿大卡爾加里大學(xué)Wayne Chen教授的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究。

到現(xiàn)在將近第八年的時(shí)間，也取得了一些簡(jiǎn)單研究成果。想后續(xù)再繼續(xù)在此方面進(jìn)一步進(jìn)行拓展。

主持人：

那可以跟大家分享一下您目前的研究嗎？比如說(shuō)有什么比較新的科研成果，或者是新的發(fā)現(xiàn)呢？

姚老師：

我們目前的研究主要是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣這個(gè)角度來(lái)研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放的強(qiáng)弱對(duì)神經(jīng)元興奮性的影響。從神經(jīng)元興奮性的角度來(lái)研究，包括阿爾茲海默癥在內(nèi)的一些與神經(jīng)元興奮性失調(diào)相關(guān)的疾病。目前我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放的強(qiáng)或弱，可以在阿爾茲海默癥的模型小鼠上，在阿爾茲海默癥的前期實(shí)現(xiàn)預(yù)防，并在后期達(dá)到比較理想的治療效果。

那如果我們將神經(jīng)元上內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放加強(qiáng)的話，可以在沒(méi)有我們比較熟悉的Aβ相關(guān)突變的情況下，引起小鼠學(xué)習(xí)能力，記憶類能力技能下降。就意味著我們可以模擬出阿爾茲海默相關(guān)疾病的一個(gè)特征，也證明這個(gè)神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放可能在整個(gè)阿爾茲海默癥的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中扮演了一個(gè)重要的作用。

這一點(diǎn)區(qū)別于以往Aβ為主的一個(gè)主流的研究理論。那目前我們也還是想繼續(xù)再深入地研究這部分后面的機(jī)制。同時(shí)我們有一個(gè)相關(guān)的藥物對(duì)阿爾茲海默癥是起到一個(gè)比較理想的治療作用，在研究的后期會(huì)逐步向臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

主持人：

剛才您也提到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，就這個(gè)角度去研究它和神經(jīng)退行性疾病，就剛剛提到的AD（阿爾茲海默）之間的關(guān)系。其實(shí)這一類的研究還不是很多。那您最開(kāi)始怎么會(huì)關(guān)注到這樣一個(gè)研究方向呢？

姚老師：

因?yàn)槲以诩尤隬ayne Chen教授實(shí)驗(yàn)室之前，Wayne Chen教授實(shí)驗(yàn)室的研究?jī)?nèi)容主要偏向于在心臟的心肌細(xì)胞的興奮性調(diào)控上。那么前期的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞中通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，可以影響心肌興奮性的改變，從而參與到心律失常等一些疾病中。因此，想借助這個(gè)idea，進(jìn)一步引申如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放相關(guān)的離子通道的規(guī)律。

Ryanodine受體（RyR，鈣離子釋放通道家族中的相關(guān)受體）其實(shí)除了在心肌細(xì)胞中的表達(dá)以外，在神經(jīng)元中也有一個(gè)大量的表達(dá)。當(dāng)我們把這個(gè)idea借鑒到神經(jīng)元方面的工作中，是不是意味著我們能夠通過(guò)控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放的強(qiáng)弱，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。并以此為出發(fā)點(diǎn)，深入研究一些神經(jīng)元相關(guān)的后續(xù)疾病。

阿爾茲海默癥是我們著手的第一個(gè)疾病，同時(shí)我們也對(duì)其他的一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括一些疼痛、痛覺(jué)超敏，還有一個(gè)抑郁癥和雙向情感障礙（bipolar disease）都有一些相關(guān)的比較有意思的新的data。那后續(xù)的工作還在繼續(xù)follow。

主持人：

那從您的角度來(lái)看，就以此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放這樣一個(gè)研究角度，它的前景怎么樣？

姚老師：

目前來(lái)說(shuō)，對(duì)神經(jīng)元中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放研究的并不是特別多，畢竟在神經(jīng)元中研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的工具不是非常的豐富。前期主要由于工具和技術(shù)的限制，所以這個(gè)領(lǐng)域一直很少有涉及。對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放主要的工作，前期大量的工作還是集中在心臟細(xì)胞上。那么這就是我們常說(shuō)到的，鈣誘導(dǎo)的鈣釋放。因?yàn)樾呐K它的肌肉的收縮需要大量的鈣。那么當(dāng)動(dòng)作定位傳導(dǎo)到心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞上的時(shí)候，膜上的鈣離子通道開(kāi)放，一部分細(xì)胞外的鈣流入到細(xì)胞內(nèi)。那么激活了Ryanodine受體，使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量的鈣釋放來(lái)促進(jìn)肌肉的收縮。

但是神經(jīng)元上，學(xué)術(shù)界現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為，因?yàn)橥瑯拥膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道也在神經(jīng)元上表達(dá)，所以大家認(rèn)為神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和心肌上可能是一樣的，就是所謂的鈣誘導(dǎo)的鈣釋放，可能是一個(gè)雪崩形式的鈣釋放。

但是目前我們最新的前期工作發(fā)現(xiàn)，似乎同樣的通道在神經(jīng)元上發(fā)揮的作用，和在心肌上是完全不一樣的。至少這部分工作來(lái)說(shuō)，跟領(lǐng)域內(nèi)一直以來(lái)，長(zhǎng)期認(rèn)為的觀點(diǎn)是相背道而馳的。那這是一個(gè)比較新穎的現(xiàn)象。

但是正是因?yàn)楹椭暗墓ぷ鞯奶厥庑裕晕覀冃枰罅康难芯考右宰糇C。與此同時(shí)，設(shè)計(jì)一些比較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男碌墓ぞ?，?lái)推論和研究我們這個(gè)新的idea。一旦成功的話，對(duì)我們更深入更透徹地了解神經(jīng)元中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)控會(huì)有很大的推動(dòng)作用(圖1.1)。

主持人：

那剛剛您在介紹的時(shí)候也提到說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室有在研發(fā)一些藥物，就是通過(guò)調(diào)控這個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放來(lái)作為一個(gè)治療AD的新的靶點(diǎn)。那這一方面可以深入談?wù)剢?，比如說(shuō)它是怎么樣實(shí)現(xiàn)這種調(diào)控作用的，效果怎么樣，在人體上有沒(méi)有一些數(shù)據(jù)？

姚老師：

我們這個(gè)藥物我們稱為R-卡維地洛（R-Carvedilol）.卡維地洛這個(gè)藥，已經(jīng)是臨床在用，用于治療心力衰竭和高血壓相關(guān)的一個(gè)疾病。但是在神經(jīng)方面的運(yùn)用，以前沒(méi)有很多人研究。

這個(gè)藥物它是一個(gè)消旋體，它包括R和S兩個(gè)構(gòu)型。其中S構(gòu)型對(duì)β腎上腺素受體，有一個(gè)比較強(qiáng)的抑制作用，所以藥物達(dá)到一定的濃度，它會(huì)引起心率的一個(gè)降低。所以我們將不含有β腎上腺素受體阻斷作用的R構(gòu)型，單獨(dú)把它分離出來(lái)，然后用這種R構(gòu)型去治療。

我們發(fā)現(xiàn)它可以使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通道開(kāi)放的時(shí)間縮短，那么借由它縮短內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道開(kāi)放時(shí)間的能力來(lái)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放。從我們目前觀察到的現(xiàn)象，它可以引起神經(jīng)元上相關(guān)離子通道的一個(gè)表達(dá)量的改變，所以使得神經(jīng)元的興奮性被鉗制在一個(gè)穩(wěn)定的范圍內(nèi)，抑制了神經(jīng)元的一個(gè)過(guò)度興奮，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元興奮性的下調(diào)。

因?yàn)榍捌诘难芯?，包括我們的?shí)驗(yàn)工作和其他組的研究報(bào)道，都發(fā)現(xiàn)在AD相關(guān)疾病中神經(jīng)元的興奮性是上調(diào)的。那當(dāng)我們將這個(gè)神經(jīng)元興奮性進(jìn)行鉗制以后，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)這個(gè)阿爾茲海默癥進(jìn)行治療。我們發(fā)現(xiàn)在疾病的癥狀出現(xiàn)前提供藥物，可以在小鼠實(shí)驗(yàn)體上推遲疾病癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)我們?cè)诩膊“Y狀已經(jīng)出現(xiàn)后，在大概一年到一年半的小鼠上提供藥物的話，發(fā)現(xiàn)能夠使小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力恢復(fù)到與同年齡的野生型小鼠一樣的水平。所以我們目前在小鼠上可以看到，給這個(gè)藥物能夠在前期實(shí)現(xiàn)預(yù)防，在后期實(shí)現(xiàn)一個(gè)治療的效果。

目前來(lái)說(shuō)沒(méi)有人的一些數(shù)據(jù)。因?yàn)槲覀兊乃幃吘故莻€(gè)新的構(gòu)型，所以要做一些臨床前期的安全性的一些相關(guān)實(shí)驗(yàn)，然后才能推進(jìn)后續(xù)的人的一些臨床實(shí)驗(yàn)。

主持人：

了解了，所以目前針對(duì)于小鼠的數(shù)據(jù)來(lái)看，它的結(jié)果還是比較樂(lè)觀的。

姚老師：

對(duì)，因?yàn)樾∈筮@部分?jǐn)?shù)據(jù)目前來(lái)說(shuō)我們得到的結(jié)果是比較樂(lè)觀的。

從我所閱讀的文獻(xiàn)中的舉例，大部分治療AD的藥物都是在AD的疾病癥狀前就開(kāi)始給藥。所以很難說(shuō)其藥物是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療效果，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f(shuō)應(yīng)該是一種預(yù)防的手段。那我們除了這種常用的預(yù)防手段，我們發(fā)現(xiàn)在癥狀已經(jīng)出現(xiàn)以后，再給我們的藥物，也能夠較好地使得小鼠的行為和學(xué)習(xí)記憶能力得到一個(gè)恢復(fù)。所以說(shuō)從小鼠上我們除了預(yù)防以外，也看到了一定程度上的治療效果。因此我們有信心也非常想繼續(xù)推進(jìn)這個(gè)藥物后續(xù)的研究。

同時(shí)我們也通過(guò)構(gòu)建基因突變模型。因?yàn)槲覀兊乃幬锏淖饔檬菍?dǎo)致了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放減少，那我們通過(guò)構(gòu)建基因突變模型使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放通道活性增加，也模擬出了類似于AD的相關(guān)癥狀。那的確證明這個(gè)靶點(diǎn)在AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中呢，的確扮演著至關(guān)重要的一個(gè)推動(dòng)角色。

所以說(shuō)我們認(rèn)為這是一個(gè)新的靶點(diǎn)。然后這個(gè)靶點(diǎn)應(yīng)該來(lái)說(shuō)也比較有潛力。區(qū)別于以往，目前來(lái)說(shuō)占主導(dǎo)地位的那個(gè)Aβ或者Tau理論。

主持人：

那說(shuō)到這兒，因?yàn)槲以谘芯可臅r(shí)候也是研究AD 的，而且我關(guān)注的是另一種離子通道，是鉀離子通道，用果蠅做的。確實(shí)是只要做AD的人，大家基本都會(huì)說(shuō)到就是Aβ，Tau蛋白啊，還有APP這種前體蛋白。然后想問(wèn)一下，從您的這個(gè)目前的研究領(lǐng)域來(lái)看，您覺(jué)得這種神經(jīng)元興奮性，包括離子通道。還有剛才提到的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和這種傳統(tǒng)意義上的像Aβ這種致病機(jī)制之間，它們是一個(gè)什么樣的關(guān)系呢？

姚老師：

Tau和Aβ相關(guān)的假說(shuō)，目前來(lái)說(shuō)在AD的相關(guān)領(lǐng)域中還是一個(gè)主流的假說(shuō)。那我們不能說(shuō)這種假說(shuō)完全不正確，因?yàn)楫吘鼓憧梢栽贏β或Tau相關(guān)的突變的小鼠中觀察到學(xué)習(xí)記憶能力的喪失，或者說(shuō)在正常小鼠中給予外源的Aβ或Tau的過(guò)度磷酸化，也的確能看到學(xué)習(xí)技能的下降，說(shuō)明這兩個(gè)蛋白在AD中，至少對(duì)神經(jīng)元的正常功能的發(fā)揮的確有它的一個(gè)作用在里面。

那它到底是前期的因還是后期的果，我個(gè)人覺(jué)得一直很難區(qū)分。那畢竟我們?cè)趨⒓右恍W(xué)術(shù)會(huì)的時(shí)候，也有研究報(bào)道，他們?nèi)〉恼Ｈナ赖睦夏耆说哪X組織樣本，發(fā)現(xiàn)這些病人并沒(méi)有出現(xiàn)一個(gè)學(xué)習(xí)記憶能力下降，但是他們的腦中同樣觀察到了Tau纏結(jié)或者Aβ的沉淀。那說(shuō)明這些毒性蛋白增加并不能完全或者說(shuō)并不一定會(huì)引起一個(gè)學(xué)習(xí)記憶能力的下降。但同時(shí)它出現(xiàn)到一定的范圍內(nèi)，肯定也會(huì)引起神經(jīng)元正常功能的發(fā)揮受到影響。所以說(shuō)我個(gè)人認(rèn)為可能它們是一個(gè)后續(xù)的或者一個(gè)伴隨的現(xiàn)象。

通過(guò)我們的研究，我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元興奮性的改變的確會(huì)引起神經(jīng)元正常功能的發(fā)揮。包括可能前期研究的鉀離子通道，也是因?yàn)殁涬x子通道在神經(jīng)元上，包括神經(jīng)元靜息膜電位的狀態(tài)，或者說(shuō)后續(xù)動(dòng)作定位復(fù)極化的過(guò)程中都扮演著重要的作用，對(duì)神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)也存在著一個(gè)非常大的作用 (圖2)。

理論上來(lái)說(shuō)神經(jīng)元興奮性的改變，或者說(shuō)神經(jīng)元興奮/抑制平衡的失調(diào)，對(duì)于神經(jīng)元相關(guān)的功能的發(fā)揮起著一個(gè)非常至關(guān)重要的作用。能否從這個(gè)神經(jīng)元興奮性這個(gè)新的角度來(lái)研究相關(guān)疾病，從而跳出Tau或者Aβ這個(gè)框架，對(duì)我們更清楚地理解這個(gè)疾病的發(fā)生的機(jī)理，從而后續(xù)繼續(xù)來(lái)治療這個(gè)疾病有一個(gè)重要的借鑒作用。

主持人：

我覺(jué)得是這樣的，因?yàn)檫@個(gè)疾病目前不管是從致病機(jī)制還是它的治療手段上面，都沒(méi)有一個(gè)非常好的明確的一個(gè)定論。所以說(shuō)可能還是需要更大量的工作才能夠去闡明這個(gè)機(jī)制。

姚老師：

對(duì)，因?yàn)榘壳皝?lái)說(shuō)，雖然國(guó)內(nèi)外的有些藥物，比如Biogen的一個(gè)針對(duì)Aβ的抗體。雖然 FDA 條件性的通過(guò)了，但是在領(lǐng)域內(nèi)還是存在比較大的爭(zhēng)議。所以說(shuō)Aβ的確發(fā)揮著它的一個(gè)重要的作用，但是不能局限于這個(gè)領(lǐng)域。

既然您研究過(guò)AD，您可能也知道了，我們前期大部分的關(guān)于AD的基礎(chǔ)工作都是以Aβ或者Tau相關(guān)的突變小鼠作為研究對(duì)象來(lái)獲得相關(guān)的數(shù)據(jù)。但是畢竟含有Aβ突變的阿爾茲海默病人只占整體臨床中不到百分之三，百分之九十七以上的AD 病人，并不含有Aβ相關(guān)突變。所以說(shuō)我們的散發(fā)性的AD 病人上，到底這個(gè)疾病是怎么產(chǎn)生的仍然需要我們花更多的時(shí)間去了解，而不能光僅限于Aβ這一個(gè)角度去研究這個(gè)問(wèn)題。

主持人：

那您自己的研究接下來(lái)有什么打算呢，就是更多的要深入的研究？

姚老師：

我們目前在疾病狀態(tài)下看到了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放所發(fā)揮的作用。那么我們想進(jìn)一步研究，就是說(shuō)在生理狀況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)到底是在學(xué)習(xí)記憶的形成過(guò)程中發(fā)揮了怎樣的一個(gè)作用呢？這點(diǎn)我們想繼續(xù)進(jìn)行深入的研究。

為此我們也構(gòu)建了一些新的實(shí)驗(yàn)工具。就是我們參考人家前期的一些工作，構(gòu)建了一些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的指示劑蛋白，構(gòu)建了相關(guān)的小鼠模型。想單純地研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放在神經(jīng)元中的一個(gè)作用。

在這個(gè)基礎(chǔ)上，我們除了AD這個(gè)疾病以外，也在研究例如我前面提到的就是雙向情感障礙和重度抑郁癥。這些與神經(jīng)元興奮性相關(guān)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，是不是也能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣釋放，使它增強(qiáng)或者減弱啊，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)這類疾病的治療或者預(yù)防作用。希望能從一個(gè)全新的角度對(duì)我們理解這些疾病有一些幫助吧。

主持人：

那我們這個(gè)聊專業(yè)的科研問(wèn)題先告一段落。接下來(lái)想請(qǐng)您分享一下關(guān)于科研的感悟和經(jīng)驗(yàn)。就對(duì)于您自己的經(jīng)歷來(lái)說(shuō)，您對(duì)于科研的感悟還有在其中的成長(zhǎng)，有沒(méi)有什么想和我們分享的呢？

姚老師：

我覺(jué)得都說(shuō)二十一世紀(jì)是生物的世紀(jì)。然后我當(dāng)時(shí)在高中的時(shí)候也是受這個(gè)影響，再加上自己的確對(duì)生物這方面也比較感興趣吧，就從事生物科學(xué)這個(gè)專業(yè)，在本科階段就進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行一些簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)的一個(gè)培訓(xùn)。

那對(duì)我影響或者說(shuō)對(duì)我個(gè)人感觸比較深的一點(diǎn)，就是說(shuō)無(wú)論做什么研究，前期的準(zhǔn)備工作一定要準(zhǔn)備好，養(yǎng)成良好的習(xí)慣。每次做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)臺(tái)都要有條理?？赡芪覀€(gè)人感覺(jué)有時(shí)候有點(diǎn)強(qiáng)迫癥。比如說(shuō)，什么東西放在什么地方自己都要清楚，做到前期都準(zhǔn)備好，確定沒(méi)問(wèn)題了，以后做實(shí)驗(yàn)就感覺(jué)比較順心吧，后面慢慢做起來(lái)，即便有什么失誤或者誤差的話，也就知道問(wèn)題出現(xiàn)在哪里。不會(huì)后面看著空白的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一頭霧水，不知道問(wèn)題在哪兒，從哪里去改進(jìn)。

主持人：

這是很好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣。

姚老師：

現(xiàn)在來(lái)說(shuō)，雖然目前來(lái)說(shuō)作為研究助理，作為博士后已經(jīng)將近七年的時(shí)間，也不能說(shuō)特別成功。因?yàn)榍捌谇懊娴膸孜患钨e都有非常好的工作發(fā)表，研究質(zhì)量也非常高，給大家提了很多寶貴的意見(jiàn)。我作為一個(gè)可能不是特別成功的，但是還在科研領(lǐng)域繼續(xù)奮斗著的一個(gè)工作者想，就作為一個(gè)科研領(lǐng)域的一般人，想談一下自己的感受吧。

科研中并不是所有的每次實(shí)驗(yàn)都能得到好的結(jié)果，并不是所有好的結(jié)果都能發(fā)到好的雜志上。大部分的狀態(tài)，常態(tài)是不停地在失敗中摸爬滾打的一個(gè)狀態(tài)。所以說(shuō)對(duì)于今后對(duì)科研有興趣的小朋友來(lái)說(shuō)，不要光看到科研光鮮的一面，也要知道科研的背后也存在著不停的失敗和經(jīng)驗(yàn)的積累，要耐得住自己的性子吧（圖3）

主持人：

我是想說(shuō)就是您剛才提到很多時(shí)候會(huì)有這種失敗，或者是實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能和您預(yù)想的不一樣。然后這種時(shí)候你是怎么調(diào)節(jié)自己的這種心態(tài)的？

姚老師：

前期一開(kāi)始也迷茫過(guò)，我覺(jué)得印象最深的是我研究生的時(shí)候做的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)就是跑PCR。然后實(shí)驗(yàn)?zāi)康臈l帶怎么樣都出不來(lái)，后面跟我們同學(xué)開(kāi)玩笑，PCR就是 pray， cry， and repeat。每次做實(shí)驗(yàn)之前，先祈禱一下有條帶，然后沒(méi)條帶就開(kāi)始cry，然后再收拾心情再repeat。所以這是我們之前的PCR，逐步改進(jìn)后，明確實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)后要養(yǎng)成一個(gè)好的習(xí)慣，完善實(shí)驗(yàn)記錄，從記錄中去發(fā)現(xiàn)。反復(fù)不斷地優(yōu)化條件，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題出在哪里。

最重要一點(diǎn)就是說(shuō)給自己設(shè)定一個(gè)小目標(biāo)。我這一周或者我這一天完成哪些目標(biāo)？只要能完成這個(gè)實(shí)驗(yàn)，就首先這是我今天的第一個(gè)最大的目標(biāo)，已經(jīng)完成了，能拿到我想要的結(jié)果當(dāng)然是最好的，如果拿不到想要的結(jié)果。那我就再總結(jié)一下，有什么地方可能出現(xiàn)了問(wèn)題。這也是一個(gè)學(xué)習(xí)的過(guò)程。所以說(shuō)每天給自己設(shè)定一個(gè)小目標(biāo)。不是賺錢的小目標(biāo)，我們就是做實(shí)驗(yàn)的一個(gè)小目標(biāo)，能順利的完成一個(gè)實(shí)驗(yàn)，就是一個(gè)目標(biāo)的完成。

至于結(jié)果來(lái)說(shuō)，你不用太care，慢慢地去改進(jìn)，所以說(shuō)要研究就是要耐得住這個(gè)長(zhǎng)時(shí)間的過(guò)程。然后因?yàn)槲已芯可A段的實(shí)驗(yàn)室主要是做膜片鉗記錄的嘛。這個(gè)實(shí)驗(yàn)就是說(shuō)要一直坐在顯微鏡前去用玻璃電極，用我們同學(xué)的話說(shuō)是扎小細(xì)胞，不停的去找小細(xì)胞，并不是每一次去 patch 都能成功。但是要耐住性子，你就能有更多的時(shí)間去坐在顯微鏡前。

如果覺(jué)得非常frustrated，我覺(jué)得你干脆那天就 stop 你的實(shí)驗(yàn)，就讓你自己心態(tài)好好調(diào)節(jié)一下，等你的心態(tài)穩(wěn)定了再回去做。不要在一種非常急躁的，不穩(wěn)定的情緒下去重復(fù)實(shí)驗(yàn)，效率低下拿到的結(jié)果也并不理想，只會(huì)讓你自己更frustrated。其實(shí)科研很多都是相通的吧。

主持人：

我覺(jué)得對(duì)，我覺(jué)得您分享這些經(jīng)驗(yàn)，可能對(duì)于很多我們現(xiàn)在還在上學(xué)呀，然后這些同學(xué)們有非常好的借鑒作用。因?yàn)榭赡芎芏嗦?tīng)眾是才剛剛進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室不久，或者是還在讀研究生這種狀態(tài)，他們可能就會(huì)面臨到這種做 PCR 失敗或者是一些實(shí)驗(yàn)上看不到漂亮的數(shù)據(jù)等等。我覺(jué)得這都太正常的事情了。但可能做科研這件事情本身就是需要你長(zhǎng)線有一種比較沉淀的狀態(tài)，才有可能會(huì)有好的結(jié)果。

姚老師：

特別是你也提到，可能有些聽(tīng)眾他們目前還是研究生階段。那我個(gè)人覺(jué)得研究生階段比較重要，非常有必要提一點(diǎn)的就是說(shuō)你前期得到的一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，你可能觀察到了一些新的現(xiàn)象。一定要在你跟導(dǎo)師交流的時(shí)候，要確保你的現(xiàn)象是可重復(fù)的。你比較有把握了，跟你的導(dǎo)師去交流，再去做后續(xù)的一個(gè)工作。

如果你前期得到一個(gè)非常興奮的現(xiàn)象，但是后期你不能重復(fù)。如果你后期發(fā)現(xiàn)重復(fù)不出來(lái)，那可能對(duì)你研究工作的投入，會(huì)是一個(gè)比較大的浪費(fèi)。更甚至就是說(shuō)為了維持你前期已經(jīng)得到的 positive 的結(jié)果，編造一些或者說(shuō)biased地去進(jìn)行一些處理（pick cherries）來(lái)達(dá)到你想要的結(jié)果。當(dāng)你拿到一些比較有意思的結(jié)果，也需要自己能重復(fù)出來(lái)，再去跟人家交流，去討論，看看是不是能想方設(shè)法去證明我的結(jié)果是 solid 可靠的。

主持人：

所以嚴(yán)謹(jǐn)其實(shí)還是做科研員非常必要的一種素質(zhì)。

姚老師：

對(duì)，需要嚴(yán)謹(jǐn)。因?yàn)榭赡苡行┞?tīng)眾也是研究生的階段嘛，所以說(shuō)我們發(fā)現(xiàn)就是有些所謂的文章的內(nèi)容的造假什么的。其實(shí)百分之九十我個(gè)人覺(jué)得都是在投稿以后 reviewer 要求補(bǔ)實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中出現(xiàn)的一些，為了 fit 你前面的一些理論，而出現(xiàn)了一些可能的人為地去 manipulate 你的data。

所以說(shuō)如果你前面的那個(gè)工作不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑?，后期可能?huì)帶來(lái)比較大的問(wèn)題。所以說(shuō)前面打基礎(chǔ)的時(shí)候一定要放慢腳步，一定要嚴(yán)謹(jǐn)。

主持人：

那想問(wèn)一下您，就是在整個(gè)您這個(gè)科研的這條路上，就是科研至今吧，有沒(méi)有一個(gè)對(duì)您影響比較深刻的人，或者是發(fā)生了一個(gè)對(duì)你印象比較深刻的事情呢？

?姚老師：

我覺(jué)得可能對(duì)我印象最深的還是我博士生的導(dǎo)師吧。復(fù)旦大學(xué)梅巖艾老師。因?yàn)槲矣泻芏啾究频耐瑢W(xué)也考上了研究生，不同的實(shí)驗(yàn)室有不同的培養(yǎng)學(xué)生的風(fēng)格。像我們梅老師實(shí)驗(yàn)室的話，她就是給每一個(gè)學(xué)生一個(gè)課題。然后她需要每個(gè)學(xué)生自己去和導(dǎo)師溝通，然后設(shè)計(jì)課題的研究方向。同時(shí)每個(gè)學(xué)生要掌握這整個(gè)課題中所有不同實(shí)驗(yàn)的具體的操作。并不是說(shuō)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室里面一個(gè)學(xué)生負(fù)責(zé)膜片鉗，另一個(gè)學(xué)生負(fù)責(zé)分子生物學(xué)相關(guān)的 western-blot ， PCR ，另一個(gè)學(xué)生負(fù)責(zé)采樣什么的。

我知道有一些實(shí)驗(yàn)室可能像流水線一樣，一個(gè)學(xué)生只負(fù)責(zé)一部分的工作。那對(duì)于整個(gè)實(shí)驗(yàn)室來(lái)說(shuō)，這樣效率會(huì)非常高。因?yàn)槊總€(gè)人都做他自己熟悉的工作，上手也快，出數(shù)據(jù)也快。但是對(duì)于單個(gè)學(xué)生的培養(yǎng)來(lái)說(shuō)，你學(xué)到了什么？你可能只學(xué)到了某一門專業(yè)的技術(shù)。但是你今后想繼續(xù)從事科研來(lái)說(shuō)，你作為一個(gè) scientist ，你得到的訓(xùn)練是片面地且狹隘地關(guān)注于一個(gè)領(lǐng)域，并沒(méi)有理解整個(gè)科研的流程的，無(wú)論是 idea 的形成、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲取、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析、文章的寫作以及后續(xù)深入研究領(lǐng)域方向的設(shè)定的訓(xùn)練都不可或缺。

作為一個(gè) scientist ，你應(yīng)該受到全方面的教育，這也是我從我們導(dǎo)師身上得到的最重要的點(diǎn)。就是說(shuō)一個(gè)研究生，如果你今后想從事科研這個(gè)行業(yè)領(lǐng)域的話，你應(yīng)該掌握整個(gè)科研的本質(zhì)的流程，而不是說(shuō)僅僅去學(xué)一門技術(shù)。如果你只是想學(xué)一門技術(shù)的話，那可能你還是比不過(guò)一些?？粕蛘弑究粕耐瑢W(xué)，他就專門做了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，你做的并不一定有他們好，所以我非常感謝導(dǎo)師在我博士階段的訓(xùn)練過(guò)程中給我比較系統(tǒng)的全面的，從科研題目的設(shè)計(jì)到后續(xù)結(jié)果發(fā)表整個(gè)比較系統(tǒng)的一個(gè) training 。

主持人：

這個(gè)應(yīng)該是非常重要的一個(gè)影響。就是可能老師帶給你不僅是一種做實(shí)驗(yàn)的技術(shù)，更多的是一種思維，就是一種以科研的這種思維去完成自己全部課題，甚至就授之以漁。

?姚老師：

對(duì)，然后學(xué)生在學(xué)的時(shí)候，也要有目的性，也要明確我今后想干什么。

最近因?yàn)槲胰嗽诩幽么?，但是也?huì)看一些國(guó)內(nèi)的一些流媒體或者社交媒體。我發(fā)現(xiàn)最近國(guó)內(nèi)好像對(duì)于考研這個(gè)熱度也是越來(lái)越受到大家的關(guān)注，越來(lái)越多的同學(xué)去考研究生。

主持人：

的確是這樣的，每年都是創(chuàng)下了歷史新高。

?姚老師：

的確來(lái)說(shuō)，在當(dāng)今這個(gè)社會(huì)可能要找一份比較理想的工作，有一個(gè)更高的學(xué)歷，是一個(gè)更好的方法。但是你要明確你讀研到底是為了單純的找工作，還是你真的對(duì)科研有興趣？我希望更多的同學(xué)是真的對(duì)科研有興趣來(lái)去從事這份工作。

從我個(gè)人的角度來(lái)講的話，如果你沒(méi)有這部分興趣，我覺(jué)得以我個(gè)人的經(jīng)歷來(lái)說(shuō)，可能經(jīng)受的折磨要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于我得到的快樂(lè)。如果沒(méi)有真的對(duì)科研有興趣的話，我可能堅(jiān)持不下來(lái)。

主持人：

這點(diǎn)我也是贊成的。那這個(gè)最后一個(gè)問(wèn)題，就是我們采訪即將結(jié)束的時(shí)候，我們有一個(gè)慣例的問(wèn)題，就是請(qǐng)嘉賓為我們的聽(tīng)眾朋友推薦一本書或者是一個(gè)好的電影，或者是一個(gè)好的科研習(xí)慣等等，什么都可以。

姚老師：

好的書，好的電影的話，可能因?yàn)榭次墨I(xiàn)什么的都沒(méi)有太多時(shí)間去注意。我說(shuō)說(shuō)好的科研習(xí)慣吧。這一點(diǎn)是我本科進(jìn)入生命科學(xué)學(xué)院，我們?cè)洪L(zhǎng)給我們講的第一堂課就給我們留下的一個(gè)非常重要的提示，就是科研筆記一定要做好，你要有非常詳細(xì)的科研筆記。

然后他當(dāng)時(shí)講的就是說(shuō)。實(shí)驗(yàn)記錄本可以分兩面。一面詳細(xì)記錄你實(shí)驗(yàn)的條件，另一面就寫你當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)感悟，或者說(shuō)你覺(jué)得問(wèn)題發(fā)生的地方。做好一份實(shí)驗(yàn)記錄，就是一份非常漂亮的報(bào)告。不光是導(dǎo)師了解你的一個(gè)角度，也為你后續(xù)梳理你的實(shí)驗(yàn)思路，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的一個(gè)關(guān)鍵所在。那現(xiàn)在有很多實(shí)驗(yàn)室可能出現(xiàn)一些數(shù)據(jù)誤用，或者數(shù)據(jù)造假。如果你有一份非常詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)記錄。即便有任何人質(zhì)疑你的研究結(jié)果，你也可以光明磊落的給大家看一看實(shí)驗(yàn)結(jié)果是怎么出來(lái)的。

主持人：

這是一個(gè)非常實(shí)用的，送給我們聽(tīng)眾朋友一個(gè)科研的建議。也希望大家可以這個(gè)好好的記好自己這個(gè)科研筆記。那好了，我們今天這個(gè)采訪，到這里就差不多結(jié)束了。我們?cè)俅胃兄x姚老師來(lái)跟我們分享他自己的一些科研經(jīng)歷，謝謝姚老師。

姚老師：

不客氣，也談不上什么的科研經(jīng)歷。

主持人：

那就祝您在科研道路上可以取得更多的成果，然后希望一切順利。

?姚老師：

也祝各位聽(tīng)眾朋友，你們?cè)谝咔殡A段繼續(xù)保持健康，然后保持良好的心態(tài)，在科研的道路上繼續(xù)奮進(jìn)。

主持人：

好，那我們今天的節(jié)目到這里就結(jié)束了。老師再見(jiàn)。

嘉賓名片：

個(gè)人簡(jiǎn)介：

姚金晶，加拿大卡爾加里大學(xué)研究助理。2009年畢業(yè)于浙江中醫(yī)藥大學(xué)生物科學(xué)專業(yè)。2009年9月至2014年6月在復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩博連讀，獲生物物理學(xué)博士學(xué)位。2015年至2020年在加拿大卡爾加里大學(xué)從事博士后研究，于2020年4月受聘為研究助理（Research Associate）。

本人的研究工作主要集中在對(duì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum，ER）鈣離子釋放通道家族中的Ryanodine Receptor Type 2（RyR2，2型蘭尼堿受體）和Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor Type 1（ITPR1，1型肌醇1,4,5-三磷酸受體）及其活性調(diào)控在神經(jīng)退行性疾病和心律失常相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行探究。

教育背景：

2005.9-2009.6 本科 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 生物科學(xué)

2009.9-2014.6 博士 復(fù)旦大學(xué) 生物物理

工作經(jīng)歷：

博士后 加拿大卡爾加里大學(xué)

2020.4-至今 研究助理 2015.4-2020加拿大卡爾加里大學(xué)

獲獎(jiǎng)情況及榮譽(yù)：

2010年????????? 復(fù)旦大學(xué)光華獎(jiǎng)學(xué)金

2013年????????? 研究生國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金

2014年????????? 復(fù)旦大學(xué)優(yōu)秀博士畢業(yè)生

2015-2017年???? 加拿大卡爾加里大學(xué)Eyes High博士后研究基金

2017-2020年???? 加拿大阿爾伯塔省Alberta Innovates博士后研究基金

2018年????????? 加拿大神經(jīng)生物學(xué)會(huì)Travel award

研究領(lǐng)域：

1.? 胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)對(duì)可興奮細(xì)胞興奮性的調(diào)控

2.? 神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放的機(jī)制與作用

3.? 基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放調(diào)控對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的新治療途徑

4.? 鈣成像（在體/離體），電生理記錄

代表文章：

1.???? Jin-jing Yao · Ya-jing Liu · Bo Sun · Xiao-qin Zhan · John P. Estillore · Ray W. Turner · S. R. Wayne Chen. (2022). Increased RyR2 Open Probability Induces Neuronal Hyperactivity and Memory Loss with or without Alzheimer’s Disease-causing Gene Mutations. Alzheimer’s & Dementia.（一作，共同通訊）

2.???? Jin-hong Wei · Jin-jing Yao · Darrell Belke · Wen-ting Guo · Xiao-wei Zhong · Bo Sun · Rui-wu Wang · John Paul Estillore · Alexander Vallmitjana · Raul Benitez · Leif Hove-Madsen · Enrique Alvarez-Lacalle · Blas Echebarria · S.R. Wayne Chen. (2021). Ca2+-Calmodulin Dependent Inactivation of Cardiac Ryanodine Receptor is a Major Determinant of Ca2+ Alternans in Intact Hearts. Circulation Research. 128 (4), e63-e83.

3.???? Bo Sun* · Jin-jing Yao* · Ming-ke Ni* · Jin-hong Wei · Xiao-wei Zhong · Wen-ting Guo · Lin Zhang · Rui-wu Wang · Darrell Belke · Yong-Xiang Chen · Krystien V.V. Lieve · Anders K. Broendberg · Thomas M. Roston · Ivan Blankoff · Janneke A. Kammeraad · Johannes von Alvensleben · Julieta Lazarte · Alexander Vallmitjana · Loryn J. Bohne · Robert A. Rose · Raul Benitez · Leif Hove-Madsen · Carlo Napolitano · Robert A. Hegele · Michael Fill · Shubhayan Sanatani · Arthur A.M. Wilde · Jason D. Roberts · Silvia G. Priori · Henrik K. Jensen · S. R. Wayne Chen. (2021). Cardiac Ryanodine Receptor Calcium Release Deficiency Syndrome. Science Translational Medicine. 13(579): eaba7287（共同一作）

4.???? Jin-jing Yao* · Bo Sun* · Adam Institoris · Xiao-qin Zhan · Wen-ting Guo · Zhen-peng Song · Ya-jing Liu · Florian Hiess · Andrew KJ Boyce · Ming-ke Ni · Rui-wu Wang · Henk Ter Keurs · Thomas G Back · Michael Fill · Roger J Thompson · Ray W Turner · Grant R Gordon · SR Wayne Chen. (2020). Limiting RyR2 Open Time Prevents Alzheimer’s Disease-Related Neuronal Hyperactivity and Memory Loss but Not β-Amyloid Accumulation. Cell Reports. 32(12): 108169. (共同一作)

5.???? Florian Hiess* · Jin-jing Yao* · Zhen-peng Song · Bo Sun · Zi-zhen Zhang · Jun-ting Huang · Li-na Chen · Adam Institoris · John Paul Estillore · Rui-wu Wang · Henk E.D.J. ter Keurs · Peter K. Stys · Grant R. Gordon · Gerald W Zamponi · Anutosh Ganguly · S. R. Wayne Chen. (2022). Subcellular localization of hippocampal ryanodine receptor 2 and its role in neuronal excitability and memory. Communications Biology. 5(1):183.（共同一作）

圖片來(lái)源：

圖1 & 圖2：嘉賓提供

圖3：https://ibook.antpedia.com/x/536067.html

制作人員：

主持人：鴿子

策劃：小胡

海報(bào)及封面：壽司貓

編輯：Kalsey

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