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9月21日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)馮雪竹、光壽紅團(tuán)隊(duì)與南京大學(xué)陳迪團(tuán)隊(duì)合作在《eLife》雜志上合作發(fā)表了題為"H3K9me1/2 methylation limits the lifespan ofdaf-2mutants inC. elegans"的文章。作者發(fā)現(xiàn)，組蛋白修飾H3K9me1/2與胰島素通路協(xié)同作用，在調(diào)節(jié)壽命和抗應(yīng)激能力方面起著關(guān)鍵作用。這項(xiàng)工作首次發(fā)現(xiàn)在特定基因組區(qū)域解除抑制性染色質(zhì)狀態(tài)可能會大幅延長壽命。這一機(jī)制的闡明，有助于更全面地理解衰老調(diào)控。

衰老由遺傳和表觀遺傳因素共同調(diào)控。干擾胰島素/胰島素樣生長因子1信號通路已被證明可以廣泛地調(diào)節(jié)長壽和健康。DAF-2是秀麗隱桿線蟲胰島素/胰島素樣生長因子1受體的同源蛋白，DAF-2缺失可以使成年線蟲的壽命延長一倍。這種壽命延長依賴于轉(zhuǎn)錄因子DAF-16，該蛋白是人類FOXO蛋白在線蟲中的直系同源蛋白。抑制DAF-2可以激活DAF-16，促進(jìn)DAF-16從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，從而廣泛調(diào)控抗應(yīng)激、解毒和代謝相關(guān)的下游基因的表達(dá)水平。組蛋白甲基化修飾是一種表觀遺傳變化，它與衰老之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜。在秀麗隱桿線蟲中，不同的組蛋白3賴氨酸9(H3K9)甲基化形式在線蟲的衰老過程中發(fā)揮著不同的作用。MET-2是H3K9me1/2甲基轉(zhuǎn)移酶，缺失MET-2促進(jìn)衰老，縮短線蟲壽命。SET-6被認(rèn)為是H3K9me2/3甲基轉(zhuǎn)移酶，缺失SET-6有利于健康衰老。SET-25是H3K9me3甲基轉(zhuǎn)移酶，其缺失不能顯著改變線蟲的壽命和衰老過程。

為了系統(tǒng)性揭示組蛋白3賴氨酸9(H3K9)甲基化修飾與壽命的關(guān)系，在本研究中，作者對一系列可能的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(SET)突變體線蟲進(jìn)行了壽命分析，并發(fā)現(xiàn)了一類與H3K9甲基化修飾相關(guān)的set基因，其缺失可以顯著延長daf-2突變體線蟲的壽命，并增強(qiáng)其抗壓力應(yīng)激能力。這類基因包括met-2、set-6、set-19、set-20、set-21、set-32和set-33。這些set基因與daf-2雙缺失的突變體線蟲不僅展示了長達(dá)野生型線蟲三倍的平均壽命——其中最長壽的線蟲可以活到100天，而且這些突變體線蟲對氧化應(yīng)激和熱激的耐受能力有著顯著增強(qiáng)。此外，daf-2;set-21協(xié)同誘導(dǎo)的長壽依賴于DAF-16的存在，set基因突變能夠協(xié)同daf-2突變來促進(jìn)DAF-16進(jìn)入細(xì)胞核，并上調(diào)DAF-16的I類靶標(biāo)基因（一類能被DAF-16激活的基因）的表達(dá)。有意思的是，作者發(fā)現(xiàn)這些限制長壽的set基因都參與H3K9me1/2修飾。同時，使用組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a的抑制劑A-366處理胰島素通路缺陷型(daf-2)線蟲，不僅能夠降低線蟲體內(nèi)H3K9me2水平，還能夠延長其壽命并增加線蟲的抗熱激和氧化應(yīng)激的能力。

本文的第一作者為博士研究生黃萌和洪敏潔。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的馮雪竹研究員、光壽紅教授、陳向陽副研究員和南京大學(xué)的陳迪教授為本文的共同通訊作者。研究得到了基金委、科技部、中科院、無膜細(xì)胞器與細(xì)胞動力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生物醫(yī)學(xué)與健康安徽省實(shí)驗(yàn)室和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的大力支持。

論文鏈接：https://elifesciences.org/articles/74812

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）