近兩日，雙抗賽道的先行者康寧杰瑞出現(xiàn)股價暴跌。昨天未有任何不利消息公告前提下的暴跌，一時間網(wǎng)絡沸沸，紛紛懷疑是本周要公布的KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）胰腺癌III期數(shù)據(jù)公布提前泄密，導致有人提前拋售。而昨日晚間，康寧杰瑞公布KN046最新進展，稱：“本公司于2023年11月14日（交易時段后）獲獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（iDMC）通知，KN046-303的期中分析（數(shù)據(jù)截止日期：2023年8月31日）并未發(fā)現(xiàn)新增安全信號。iDMC建議繼續(xù)進行該項研究并進一步收集后續(xù)OS數(shù)據(jù)，直至最終OS分析?！苯袢找辉?，康寧杰瑞相關(guān)負責人在電話會議中重申，發(fā)公告時未掌握任何內(nèi)幕消息，近期會向港交所申請追究查處議程，同時在回答投資者臨床試驗“中期分析結(jié)果不及公司預期的原因”時直言“我們之前應該是過度樂觀”，同時強調(diào)試驗會進行下去，對下一次的期中分析有信心。但由于胰腺癌III期研究數(shù)據(jù)的公布，今日收跌近34%，兩日內(nèi)股價已近腰斬，康寧杰瑞的未來堪憂。

這已經(jīng)不是KN046注冊III期臨床的首次公布結(jié)果帶來股價跳水，2023年5月19日，康寧杰瑞公告稱，由于OS（總生存時間）暫未達到統(tǒng)計學顯著性差異，旗下產(chǎn)品KN046-301（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）近期未能成功完成揭盲。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議，研究繼續(xù)進行并進一步收集后續(xù)的OS數(shù)據(jù)，直至最終OS分析。這也意味著，康寧杰瑞在2022年的年報上明確表述的“KN046的NDA申請預計將于2023年提交”這一預期，最終實現(xiàn)或存在較大變數(shù)。

近期也關(guān)注到網(wǎng)上傳信達生物雙抗管線砍產(chǎn)品的事情，信達生物是國內(nèi)雙抗布局最多的企業(yè)，此前已經(jīng)有10款雙抗進入到臨床階段。特別是在PD-1雙抗這個領(lǐng)域，做了很多首創(chuàng)組合嘗試。不過如今看來，雙抗在信達的產(chǎn)品線中權(quán)重似乎有所下降，翻看公司2023年官網(wǎng)和2022年年報公開管線，有四款臨床雙抗管線從中悄然消失，而信達重點布局的PD-(L)1雙抗更是僅剩下了2款。

一時間，讓資本更加理性看待當下的腫瘤免疫治療賽道。本文也試圖從文獻資料整理來看雙抗的研發(fā)進展。使用單克隆抗體進行腫瘤免疫治療的最新進展極大的改變了晚期惡性腫瘤的治療策略，激發(fā)了對各種類型治療性抗體的探索熱情。雙特異性抗體（BsAbs）是包含兩種不同抗原或表位以識別結(jié)合結(jié)構(gòu)域的重組分子。隨著雙特異性抗體和多特異性抗體的新開發(fā)技術(shù)獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準，基于雙特異性抗體的腫瘤免疫治療在多種類型腫瘤的臨床前和臨床研究中獲得了廣泛的潛力。但同時，抗體免疫原性、腫瘤異質(zhì)性、低緩解率、治療的耐藥性、全身不良反應等一系列挑戰(zhàn)阻礙了BsAbs的應用。本文綜述中，研究者對BsAbs的不同作用機制和臨床進展，并討論了克服BsAbs臨床應用中存在挑戰(zhàn)的相關(guān)方法。

CD3+雙特異性T細胞結(jié)合抗體在血液學惡性腫瘤中發(fā)揮作用，并將免疫細胞招募到實體瘤微環(huán)境中用于腫瘤免疫治療。該示意圖描述了BsAbs在實體瘤（A）和血液惡性腫瘤（B）中的作用機制。此外，圖（C）中顯示了抗體的部分片段以及由其構(gòu)建的衍生物格式，圖（D）中顯示的是本綜述中提到的BsAbs的各種結(jié)構(gòu)。

雙特異性抗體在免疫抑制腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮抗腫瘤作用。

在復雜的腫瘤微環(huán)境中，活化的成纖維細胞通過分泌生長因子（TGF-β、VEGF等）和其他趨化因子與腫瘤細胞、各種炎癥細胞以及間質(zhì)細胞信號聯(lián)通，以提供潛在的致癌信號并與微血管相互作用，從而誘導致癌細胞外基質(zhì)微環(huán)境的加速形成。BsAbs旨在阻斷相互作用機制，將“冷”免疫環(huán)境轉(zhuǎn)化為“熱”免疫環(huán)境。

盡管目前有100多種BsAbs正在癌癥治療的臨床評估中，但大多數(shù)BsAbs仍處于早期階段，只有幾種BsAbs獲得FDA批準。

（說明：原綜述中匯總了在研的大量雙抗，但由于篇幅限制，且雙抗技術(shù)挑戰(zhàn)極大，成功性較低，遂用已經(jīng)獲批的雙抗/雙功能融合蛋白代替）

——針對免疫檢查點和共刺激因子的雙特異性抗體促進免疫細胞功能恢復——

雙抗的機制，大體可分為三類，一類是靶向T細胞上的特異性受體和腫瘤細胞上的特異性受體，雙抗起到橋接作用，拉近T細胞和腫瘤細胞的距離，發(fā)揮定向清除腫瘤細胞的效果。第二類是雙靶向腫瘤細胞上表達的兩種受體，減少單靶點耐藥的幾率。第三類是共聚焦于T細胞上的免疫檢查點或共刺激因子，發(fā)揮更好的激活T細胞功能的目的。本文主要就第三類雙抗進行詳述。

阻斷兩個免疫檢查點的（納武利尤單抗+伊匹木單抗、度伐利尤單抗+曲美木單抗）治療思路導致了雙特異性抗體（PD-1/CTLA-4雙抗）的合理設(shè)計和開發(fā)，該抗體同時靶向在相同或不同細胞表面表達的兩個免疫檢查點。ICBs免疫療法的創(chuàng)新性成功以及在接受ICBs聯(lián)合治療的患者中觀察到的臨床獲益率提高，使雙免疫檢查點雙抗的研發(fā)成藥性增大。

MGD019是一款靶向PD-1/CTLA-4雙特異性DART分子，在體外研究顯示出對PD-1/PD-L1軸的完全阻斷和CTLA-4的可調(diào)節(jié)性抑制，并且耐受性良好。此外，MGD019正在多發(fā)性晚期實體瘤領(lǐng)域進行人體臨床研究。在劑量遞增階段，顯示出對免疫檢查點抑制劑治療通常無反應的各種腫瘤類型的可接受的安全性和客觀反應率（NCT03761017）。

MEDI5752，融合抗PD-1單抗和Tremelimumab（抗CTLA-4）在DuetLab主鏈上，

優(yōu)化設(shè)計了人IgG1恒定重鏈的三個氨基酸突變，以降低Fc介導的免疫效應器功能。Dovedi，S.J.等人發(fā)現(xiàn)，這種工程化分子優(yōu)先定位和抑制PD-1+T細胞上的CTLA4，并迅速誘導PD-1的內(nèi)化和降解。結(jié)果，CTLA-4受體的親和力顯著增加并飽和，增加了臨床益處并將進一步的危害降至最低。

此外，目前首次使用MEDI5752治療晚期實體癌的人類研究顯示，有希望的部分反應和可接受的副作用

與MEDI5752不同，

AK104是一種抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，具有Akeso Biology（康方生物）自主研發(fā)的4價IgG1 scfv的對稱結(jié)構(gòu)。

Cadonilimab（AK104）已在中國獲批用于治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，這些患者在接受含鉑化療之前失敗。

如今，大多數(shù)BsAb通過一個結(jié)合臂靶向TIL上表達的潛在的免疫檢查點，并通過另一個連接臂阻斷PD-1/PD-L1軸，以逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。雙免疫調(diào)節(jié)劑MGD013靶向LAG-3和PD-1。兩種靶分子都在抗原刺激后的T細胞上表達?；贒ART?形式，MGD013已顯示有效抑制PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，同時抑制LAG-3和MHC II的結(jié)合，后者通過共同作用激活T細胞。該雙特異性抗體處于臨床I期研究（NCT03219268）。類似的臨床前雙免疫調(diào)節(jié)劑包括靶向PD-L1/LAG-3的FS118和靶向PD-L1/TIM-3的LY3415244。

——卡度尼利單抗上市意義——

作為全球首款上市的腫瘤免疫雙抗——卡度尼利單抗，甫一上市，就具有里程碑意義。2022年6月29日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準康方藥業(yè)有限公司

卡度尼利單抗

注射液（商品名：開坦尼）上市。該藥品為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新雙特異性抗體，

適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

卡度尼利單抗注射液是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。

卡度尼利的上市，具有很多代表性意義。

首先，這是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗

，從O+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）和D+T（度伐利尤單抗+Treme）雙免組合方案到PD-1/CTLA -4雙抗，都已經(jīng)驗證了PD-(L)1靶點和CTLA-4靶點阻斷帶來的協(xié)同抗腫瘤效果。其次，

這是國產(chǎn)第一款雙抗在國內(nèi)獲得上市批準，也是享受優(yōu)先審評審批程序，依托II期單臂試驗上市的腫瘤創(chuàng)新藥。

而隨著2022年6月20日，CDE發(fā)布“關(guān)于公開征求《

單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導原則》

意見的通知，單臂研究的人群選擇，癌種選擇，以及評價的指標都做了明確的規(guī)定。對于過往經(jīng)常采用ORR來評判研究結(jié)果進行了反思，現(xiàn)在是需要進一步結(jié)合其他的指標綜合評價，也提到了更長時間的PFS指標。同時，對于可以申請突破性療法享受快速審評通道的癌種，也強調(diào)了需要與CDE進行提前溝通。

綜合以上兩點的規(guī)定，可以預見，創(chuàng)新藥的研發(fā)賽道逐漸規(guī)范也日趨嚴格?？捣缴锏目ǘ饶崂麊慰沟淖赃m應癥選擇的

含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，采用單臂研究設(shè)計，研究終點選擇的是ORR。

充分享受了政策紅利獲得加速審批上市。但之后的這種選擇，就受到了限制，只有PFS，甚至OS獲益，才能最終被批準。

——卡度尼利單抗作用機制——

相較于尚未成熟的前沿靶點，聚焦已成藥且具有協(xié)同作用的靶點組合進行雙抗技術(shù)迭代，是較為穩(wěn)妥的研發(fā)思路。本文就剛剛發(fā)表的卡度尼利單抗作用機制的文章進行解析，比對阿斯利康既往發(fā)表的其在研的PD-1/CTLA-4雙抗作用機制，以饗讀者。

摘要

臨床研究表明，靶向CTLA-4和PD-1的抗體的聯(lián)合治療比單獨使用PD-1抗體顯著提高了臨床效益。然而，這種組合的廣泛應用受到毒性的限制。Cadonilimab（研發(fā)代碼：AK104，通用名：卡度尼利單抗）是一種對稱的四價雙特異性抗體。除了表現(xiàn)出與CTLA-4和PD-1抗體組合相似的生物活性外，

cadonilimab在高密度PD-1和CTLA-4環(huán)境中比在低密度PD-1環(huán)境中具有更高的結(jié)合親和力

，而單特異性抗PD-1抗體沒有表現(xiàn)出這種差異活性。由于不與Fc受體結(jié)合，cadonilimab表現(xiàn)出最小的抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性吞噬作用和白介素-6（IL-6）/IL-8釋放。這些特征都可能導致臨床上觀察到的cadonilimab毒性顯著降低。

cadonilimab在腫瘤環(huán)境中的較高結(jié)合親和力和Fc段改造設(shè)計可能導致腫瘤中更好的藥物滯留，并有助于更好的安全性，同時實現(xiàn)抗腫瘤療效。

基于PD-1和CTLA-4在腫瘤組織中的共表達現(xiàn)象進行抗PD1/CTLA-4雙抗cadonilimab的四價設(shè)計示意圖。（a） 使用cBioportal對TCGA數(shù)據(jù)集中不同腫瘤類型PD-1和CTLA-4 mRNA表達水平的相關(guān)性分析。X軸和Y軸表示由Log轉(zhuǎn)換的mRNA表達水平（值+1）。TCGA，《癌癥基因組圖譜》。（b） cadonilimab四價結(jié)構(gòu)示意圖。（

個人點評：摒棄了常用的Y型雙抗的設(shè)計思路，采用2+2的雙抗設(shè)計思路，即在抗體的C末端融合可以結(jié)合CTLA-4抗體的可變區(qū)序列。該類型的抗體在生產(chǎn)表達中類似于單抗，不存在經(jīng)典雙抗的錯配問題，因此成本上有一定的優(yōu)勢。一旦這種設(shè)計平臺技術(shù)打通，再找合適的靶點組合進行雙抗管線的擴充，就是較為容易的事情，我們也看見康方生物的PD-1/VEGF雙抗也迎來了三項突破療法認定。雙抗的研發(fā)，相較于單抗，對于平臺技術(shù)的依仗更明顯。

）

卡度尼利單抗為IgG1型抗體，為了摒除掉IgG1型抗體常見的Fc段介導的ADCC、ADCR等效應，卡度尼利單抗Fc段進行了AAA突變（下圖紅色部分）。

注：a.CDR區(qū)域以藍色突出顯示。b.Ala235、Ala236和Ala238位置的片段可結(jié)晶（Fc）突變以紅色突出顯示。c.柔性連接子以綠色突出顯示。d.下劃線區(qū)域是人IgG1，κ恒定區(qū)序列。

在體外結(jié)合活性方面，兩個抗體融合形成的雙特異抗體并不會影響抗體的結(jié)合，并且和已經(jīng)上市的兩個單抗具有相當?shù)挠H和力。

表2. cadonilimab與nivolumab和ipiliumab的比較：靶抗原結(jié)合和與靶抗原和配體的競爭性結(jié)合。

與傳統(tǒng)單克隆抗體不同的是，卡度尼利單抗（cadonilimab）在PD-1高濃度下具有更高的親和力，而在PD-1濃度較低時，其結(jié)合能力相對較低。該特點可能使得抗體在PD-1高表達的腫瘤微環(huán)境中具有更高的活性，而在正常組織中具有較低的結(jié)合活性，從而在一定程度上降低PD-1/CTLA-4雙抗的毒性。

Cadonilimab表現(xiàn)出對更高密度PD-1和CTLA-4的更高親和力結(jié)合。在Fortebio分析中，與（b）相對低密度的PD-1（10nM）相比，cadonilimab顯示出更高的結(jié)合親和力，（a）PD-1和CTLA-4的高密度，其中PD-1（50nM）和CTLA-3（50nM）被加載到傳感器上。Penpulimab（cadonilimab的親代PD-1抗體）在這些抗原條件（a）和（b）下表現(xiàn)出類似的結(jié)合親和力。

Cadonilimab與PD-1和CTLA-4的四價結(jié)合。（a） Cadonilimab與用人CTLA-4轉(zhuǎn)染的CHO-K1-CTLA-4細胞（橙色細胞）和用Hoechst 33342標記的Jurkat-PD1細胞（淺藍色細胞）的反式結(jié)合。Jurkat-PD1細胞是一種懸浮淋巴母細胞系，當與cadonilimab共培養(yǎng)時，其與CHO-K1-CTLA-4細胞粘附，但與nivolumab和ipilimumab聯(lián)合培養(yǎng)時不粘附。（b） FACS測定中cadonilimab與表達PD-1和CTLA-4的細胞的交聯(lián)。將AK104或?qū)φ湛贵w添加到表達遠紅標記的CTLA-4的CHO-K1細胞和表達CSFE標記的PD-1的CHO-K2細胞的1:1混合物中。（c） Cadonilimab可以以類似的結(jié)合活性與人PD-1和CTLA-4結(jié)合，而不首先結(jié)合PD-1或CTLA-4。在Fortebio測定中，將Cadonilimab固定在傳感器上，并進行與人PD-1（PD1-hFc）和CTLA-4（CTLA-4-hFc的順序結(jié)合或以相反的順序進行和測量。

Cadonilimab在混合淋巴細胞反應試驗中誘導IL-2和IFN-γ的產(chǎn)生。（a，b）Cadonilimab促進了人外周血單個核細胞（hPBMC）的活化，這在hPBMC和人DC的混合培養(yǎng)物中誘導了更強勁的IL-2和IFN-γ的分泌；與nivolumab和ipilimumab相比，cadonilimab沒有顯著改善IL-2和IFN-γ的分泌。（c，d）Cadonilimab增強了hPBMC和Raji-PDL1細胞混合培養(yǎng)物中IL-2和IFN-γ的分泌。數(shù)據(jù)顯示為n=2的平均值±SEM，并使用單向方差分析進行分析*與同種型對照相比，P＜0.05、**P＜0.01和***P＜0.001。

AK104作用機制如下： 與正常組織和外周血細胞相比，腫瘤浸潤淋巴細胞共同表達PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。 目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應用中，F(xiàn)c段所介導的ADCC、ADCP對療效和安全性的影響也是非常大的。 此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子，如IL-6和IL-8，在介導免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結(jié)合，從而最大限度地減少淋巴細胞損失和巨噬細胞釋放抗體依賴性細胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預后。 綜上可見，AK104的作用機制，重點強調(diào)了腫瘤富集的優(yōu)勢。

——阿斯利康發(fā)力雙特異性單克隆抗體——

PD-1和CTLA-4聯(lián)合阻斷由設(shè)想到試驗結(jié)果數(shù)據(jù)披露，已被證明可提高某些癌種患者的OS，并被批準用于治療晚期黑色素瘤、腎細胞癌（RCC）和非小細胞肺癌。但我們也知道，由于CTLA-4單抗的劑量依賴性毒副作用，使得聯(lián)合療法中，CTLA-4單抗治療劑量受到限制。因此，迫切需要結(jié)合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性單克隆抗體就是一種好的設(shè)計方式。 阿斯利康因此全力開發(fā)MEDI5752—同時靶向PD-1和CTLA-4，F(xiàn)C經(jīng)過工程化改造，降低了FC效應器功能的單價雙特異性人IgG1單克隆抗體。

部分數(shù)據(jù)也于2021年1月8日發(fā)表。因為時間和精力，一直拖到現(xiàn)在才翻譯。

文章報道，MEDI5752對活化的PD-1

+

T細胞的CTLA-4優(yōu)先抑制。上圖所示，與PD-1

-

T細胞相比，MEDI5752優(yōu)先飽和PD-1

+

T細胞的CTLA-4。 此外，值得一提的是，MEDI5752也會導致PD-1的內(nèi)吞和降解，并且可以優(yōu)先在腫瘤微環(huán)境（TME）中積聚，在阻斷PD-1通路的同時，在TME中提供更強的CTLA-4抑制作用。 與PD-1和CTLA-4的單抗組合相比，表現(xiàn)出增強的抗腫瘤活性，這也在I期臨床研究（NCT03530397）中得到了說明性的證據(jù)。 附圖如下：

MEDI5752使CHO PD-1

+

CTLA-4

+

（10:1）和CHO PD-1

+

CTLA-4

+

（40:1）細胞上的CTLA-4受體飽和，濃度分別比僅表達CTLA-4的CHO PD-1

-

CTLA-4

+

細胞低約40倍和500倍。這表明，MEDI5752能優(yōu)先抑制PD-1+激活和非激活T細胞上的CTLA-4。

在攜帶MCA205腫瘤的小鼠中使用放射性標記分子進行的生物分布研究表明，與傳統(tǒng)的抗CTLA-4或同種型單克隆抗體相比，MEDI5752在腫瘤中的定位水平明顯更高。

MEDI5752正在進行人類晚期實體瘤研究（NCT03530397），首次評估顯示有2個部分緩解，其中一名為61歲的胃腺癌患者既往五次化療均失敗，腫瘤縮小了60%；一名51歲的透明細胞癌患者，腫瘤縮小了68%。兩種藥物在80周和24周時均無進展，毒性可控。

——總結(jié)——

綜上所述，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗與阿斯利康的PD-1/CTLA-4雙抗設(shè)計不同，但都強調(diào)了對共表達PD-1和CTLA-4的T細胞的親和力。相較于PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體難以摒除掉的毒性，主要聚焦在CTLA-4抗體在體內(nèi)的廣泛結(jié)合CTLA-4靶點，導致的毒性增加。這也是施貴寶公司正在基于伊匹木單抗進行三款CTLA-4抗體進行改造的主要方向，就是如何聚焦于腫瘤微環(huán)境，防止CTLA-4抗體在體內(nèi)的廣泛分布結(jié)合。

盡管雙特異性免疫調(diào)節(jié)抗體在部分人類腫瘤類型中展示出令人期待的效果，但在大多數(shù)實體瘤患者中，仍需要不斷探索。此外，數(shù)十個具有不同靶點的BsAb聯(lián)合用藥已在臨床前研究顯示出活性，但大多數(shù)陽性的臨床前研究結(jié)果無法在臨床上進一步驗證。隨著越來越多的BsAbs進入臨床前和臨床試驗，各種各樣的挑戰(zhàn)阻礙了BsAbs的研發(fā)進展。BsAbs的研發(fā)技術(shù)門檻相較于單靶點單克隆抗體更困難。選擇最佳靶點組合只是第一步，其次是根據(jù)受體結(jié)構(gòu)以及疾病的生物學機制進行合理正確的結(jié)構(gòu)設(shè)計。此外，不適當?shù)呐R床設(shè)計和給藥方案將使患者產(chǎn)生更高的毒性，可通過優(yōu)化治療策略、劑量、時間和順序在一定程度上降低毒副反應，提升療效。但毫無疑問的是，雙特異性免疫調(diào)節(jié)抗體將拓寬腫瘤免疫治療的應用前景。

參考文獻

Wei J, Yang Y, Wang G, Liu M. Current landscape and future directions of bispecific antibodies in cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Oct 28;13:1035276.?

Berezhnoy A, et al. Development and Preliminary Clinical Activity of PD-1-Guided CTLA-4 Blocking Bispecific DART Molecule. Cell Rep Med. 2020 Dec 22;1(9):100163.?

Dovedi SJ, et al. Design and Efficacy of a Monovalent Bispecific PD-1/CTLA4 Antibody That Enhances CTLA4 Blockade on PD-1+?Activated T Cells. Cancer Discov. 2021 May;11(5):1100-1117.?

Keam SJ. Cadonilimab: First Approval. Drugs. 2022 Aug;82(12):1333-1339. doi: 10.1007/s40265-022-01761-9IF: 11.5?Q1?. PMID: 35986837IF: 11.5?Q1?.

Xinghua Pang, Zhaoliang Huang, Tingting Zhong et al.?Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific?antibody with trans-binding and enhanced target?binding avidity.mAbs 2023.