眾所周知，一天有24小時(shí)，成年人的建議睡眠時(shí)間是8小時(shí)。也就是說(shuō)，人們一生中大約有?1/3 的時(shí)間在睡眠中度過(guò)。要知道無(wú)論是人還是生物，在睡眠狀態(tài)下感知危險(xiǎn)和反應(yīng)的能力幾乎為零，那么為什么要睡覺呢？睡眠是如何觸發(fā)的？

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為什么要睡覺？

雖然睡眠往往表現(xiàn)出生物最脆弱的一面，但所有神經(jīng)系統(tǒng)的生物都需要睡眠，但不同的生物需要不同的睡眠時(shí)間。例如，野生大象每天只需要2個(gè)小時(shí)，人類每天都需要7-8小時(shí)，而貓頭鷹每天需要大約17個(gè)小時(shí)的睡眠。

睡眠對(duì)人體各器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)也至關(guān)重要。例如，人類的記憶在睡眠過(guò)程中完全形成和鞏固。當(dāng)人類睡著時(shí)，大腦重播、分析和儲(chǔ)存一天的事務(wù)，并留下記憶痕跡。同時(shí)，大腦在睡眠狀態(tài)下的神經(jīng)變化程度是清醒時(shí)的2倍，一些神經(jīng)路徑的信號(hào)增強(qiáng)，形成細(xì)胞之間的新連接，另一些路徑的信號(hào)減弱，失去連接，使大腦中的記憶比持續(xù)工作更加清晰。

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同樣，皮膚的新陳代謝也是睡眠中最旺盛的。睡眠狀態(tài)下，肌肉和內(nèi)臟的消耗減少，血管處于相對(duì)瓶頸狀態(tài)，皮膚血管完全開放，血液可以充分到達(dá)皮膚，提供營(yíng)養(yǎng)，自我修復(fù)和細(xì)胞更新，發(fā)揮延緩皮膚老化的作用。

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此外，當(dāng)人們睡著時(shí)，機(jī)體分泌的各種激素起著積極的作用。以生長(zhǎng)激素為例，當(dāng)人類進(jìn)入深度睡眠狀態(tài)時(shí)1小時(shí)后，其分泌達(dá)到白天的高峰3倍多。這種激素不僅能促進(jìn)生長(zhǎng)，還能加速體內(nèi)脂肪的燃燒。相反，如果睡眠不足、內(nèi)分泌紊亂、激素分泌失調(diào)，不僅會(huì)變得興奮，還會(huì)誘發(fā)一系列疾病。

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此前，已有研究表明，睡眠時(shí)間的長(zhǎng)度主要與壓力有關(guān)——清醒的時(shí)間越長(zhǎng)，大腦積累的損傷就越多，需要更長(zhǎng)的休息時(shí)間來(lái)修復(fù)。然而，到目前為止，人們?nèi)匀徊恢啦溉閯?dòng)物的大腦是如何感到疲勞并驅(qū)動(dòng)睡眠的，只提出了一系列假設(shè)，如有毒代謝物的積累、神經(jīng)細(xì)胞對(duì)能量和大分子物質(zhì)的需求增加、突觸數(shù)量、神經(jīng)損傷修復(fù)、細(xì)胞壓力等。

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來(lái)自以色列的?Lior Appelbaum教授團(tuán)隊(duì)，通過(guò)斑馬魚和哺乳動(dòng)物證實(shí)，哺乳動(dòng)物的大腦神經(jīng)會(huì)在清醒狀態(tài)下不斷積累DNA損傷，并招募 PARP1蛋白進(jìn)入神經(jīng)元預(yù)備修復(fù)。當(dāng)損傷積累到一定程度時(shí)，PARP1 蛋白會(huì)發(fā)出信號(hào)，讓大腦入睡，并富集DNA修復(fù)蛋白進(jìn)行修復(fù)。

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對(duì)此，Appelbaum 教授說(shuō)：研究結(jié)果表明，PARP1 通路可以向大腦發(fā)出誘導(dǎo)睡眠和進(jìn)行的信號(hào) DNA 修復(fù)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元 DNA 平衡損傷和修復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)可以解釋睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系，為未來(lái)睡眠障礙相關(guān)藥物的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

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此外，研究還表明，哺乳動(dòng)物在清醒狀態(tài)下的神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元 DNA 同時(shí)，神經(jīng)元中的雙鏈斷裂 DNA 損傷修復(fù)比正常分裂細(xì)胞慢，導(dǎo)致?lián)p傷持續(xù)積累。睡眠狀態(tài)會(huì)減少 DNA 損傷水平。

因此，研究人員猜測(cè) DNA 將損傷積累到一定損傷可能是觸發(fā)哺乳動(dòng)物睡眠的驅(qū)動(dòng)因素。為了驗(yàn)證這一猜測(cè)，Appelbaum 教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首先研究斑馬魚，通過(guò)輻射、藥理學(xué)和光遺傳學(xué)手段誘導(dǎo)斑馬魚中的神經(jīng)元 DNA 損傷。斑馬魚之所以被選中，是因?yàn)樗哂型该鳌㈩愃朴谌祟惖乃吣Ｊ?、?jiǎn)單的大腦，便于研究。

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(來(lái)源:巴伊蘭大學(xué))

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，斑馬魚對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)的需求隨著DNA損傷的增加而增加，當(dāng)DNA損傷積累超過(guò)最大閾值時(shí)，斑馬魚會(huì)進(jìn)入睡眠狀態(tài)，然后神經(jīng)元DNA損傷會(huì)被修復(fù)。研究人員還觀察到，斑馬魚至少需要6小時(shí)來(lái)修復(fù)DNA損傷，當(dāng)睡眠時(shí)間不足導(dǎo)致DNA損傷無(wú)法完全修復(fù)，斑馬魚白天會(huì)繼續(xù)睡覺。

既然，DNA 損傷的積累是驅(qū)動(dòng)大腦睡眠的關(guān)鍵因素，那么如何驅(qū)動(dòng)大腦進(jìn)入睡眠并進(jìn)行呢？ DNA 損傷修復(fù)呢？

PARP1蛋白是DNA修復(fù)中一種非常重要的物質(zhì)重要的物質(zhì)——標(biāo)記DNA損傷點(diǎn)并富集DNA 損傷修復(fù)蛋白來(lái)修復(fù)受損點(diǎn)。

隨后，研究人員通過(guò)斑馬魚證實(shí)——增加PARP1表達(dá)能促進(jìn)斑馬魚的睡眠并增強(qiáng)睡眠依賴性DNA修復(fù)。反之，抑制PARP1蛋白質(zhì)活性不僅會(huì)阻止DNA修復(fù)，并且當(dāng)DNA損傷超過(guò)閾值，斑馬魚也不會(huì)意識(shí)到疲勞而進(jìn)入睡眠。也就是說(shuō)，PARP1蛋白是大腦的感知DNA損傷并驅(qū)動(dòng)睡眠的關(guān)鍵因素。

此外，研究人員還通過(guò)腦電圖在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同在斑馬魚體內(nèi)一樣，PARP1活性抑制也會(huì)降低小鼠的睡眠時(shí)間和質(zhì)量，從而進(jìn)一步證實(shí) PARP1 驅(qū)動(dòng)睡眠。

最后，通過(guò)3D延時(shí)成像，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，在睡眠期間，PARP1蛋白能增強(qiáng)染色體動(dòng)力學(xué)來(lái)促進(jìn)DNA損傷修復(fù)——這個(gè)過(guò)程在清醒狀態(tài)下是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

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總的來(lái)說(shuō)，這一最新發(fā)現(xiàn)詳細(xì)描述了細(xì)胞水平觸發(fā)睡眠的機(jī)制，為研究睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病之間的因果關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

有趣的是，PARP1 奧拉帕利等抑制劑已被世界各地批準(zhǔn)用于治療卵巢癌等腫瘤疾病。在臨床應(yīng)用中，這些藥物最常見的不良反應(yīng)包括睡眠不足引起的慢性疲勞。這也可能從側(cè)面證實(shí) PARP1 蛋白質(zhì)在睡眠中的驅(qū)動(dòng)作用。