研究背景：

放射治療(radiation therapy, RT)是臨床治療惡性腫瘤最為行之有效的治療方法之一。目前全球有超過50%的實(shí)體瘤患者需要在不同階段接受放射治療。然而，腫瘤組織對電離輻射的低敏感性以及電離輻射對腫瘤鄰近健康組織的損傷仍然限制了放射治療的進(jìn)一步應(yīng)用。利用半導(dǎo)體放療增敏劑在X-ray激發(fā)下產(chǎn)生的電子與空穴產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species, ROS），為放射治療的發(fā)展提供了新的思路。這種放射催化治療（radiocatalysis therapy, RCT）的治療效果與ROS產(chǎn)量密切相關(guān)。而具有Z-scheme能級(jí)結(jié)構(gòu)的半導(dǎo)體異質(zhì)結(jié)材料不僅可以有效促進(jìn)電子與空穴的分離，還可以最大程度的保留電子與空穴的氧化還原能力，有利于實(shí)現(xiàn)更好的放射催化治療效果。

X-ray激發(fā)產(chǎn)生的電子可以與H2O2反應(yīng)生成更高毒性的?OH。增大腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2濃度有助于提高放射催化治療效果。作為一種天然的氧化還原酶，葡萄糖氧化酶（GOx）可以在O2存在下將β-D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸和H2O2。此外，根據(jù)Warburg效應(yīng)，腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞需要更多的葡萄糖來產(chǎn)生能量。使用GOx消耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖可以有效切斷腫瘤細(xì)胞的能量供給，抑制其增值。這種治療策略被稱之為饑餓治療（starvation therapy, ST）。因此，如果將GOx負(fù)載到具有Z-scheme能級(jí)結(jié)構(gòu)的半導(dǎo)體放射增敏劑上，饑餓治療和放射催化治療之間的級(jí)聯(lián)、協(xié)同作用就可以在較低的輻射劑量下實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤治療效果。

結(jié)果與討論：

如示意圖1所示，我們設(shè)計(jì)并制備了氨基-聚乙二醇-葉酸?(NH2-PEG-FA)和GOx修飾的BiOI/Bi2S3@聚多巴胺納米片(BBFG)，用于RT/RCT/ST協(xié)同腫瘤治療與X-ray計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）/光聲（PA）雙模式成像。Bi和I兩種高原子序數(shù)元素賦予了納米片較強(qiáng)的X-ray吸收能力，使其可以作為有效的放療增敏劑和CT成像造影劑。硫化鉍和聚多巴胺殼層賦予了納米片較強(qiáng)的近紅外光吸收能力，使其可以作為有效的PA成像造影劑。葉酸的修飾有助于納米片靶向腫瘤細(xì)胞。BiOI與Bi2S3之間的Z-scheme能級(jí)結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)電子與空穴的分離，并最大限度地保留它們的氧化還原能力，從而增強(qiáng)RCT?的治療效果。此外，GOx不僅可以通過消耗葡萄糖來抑制腫瘤生長，還可以為?RCT?提供充足的H2O2，促進(jìn)?OH的生成以提高治療效果。

我們首先制備了BiOI納米片，并通過陰離子交換方法獲得了BiOI/Bi2S3異質(zhì)結(jié)納米片，其中Bi2S3位于納米片的表面。隨后包覆聚多巴胺殼層并修飾NH2-PEG-FA和GOx（圖1-2）。隨后，我們對納米片的?OH生成能力進(jìn)行了表征，證明了BiOI/Bi2S3具有比BiOI更高的?OH產(chǎn)量，這來自于其特殊的Z-scheme能級(jí)結(jié)構(gòu)。負(fù)載GOx后的納米片也保留了GOx的催化活性，使納米片具備饑餓治療的功能（圖3和示意圖2）。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，BBFG對腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒性，這是由于腫瘤細(xì)胞對葡萄糖濃度的敏感性更高?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)顯示負(fù)載GOx可以更加有效的破壞腫瘤細(xì)胞的增殖能力。DCF和g-H2AX染色結(jié)果說明BBFG可以產(chǎn)生更多的ROS和更嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂損傷（圖4）。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，BBFG可以最大程度的抑制腫瘤的生長，且在16天內(nèi)沒有觀察到明顯的復(fù)發(fā)（圖5）。與此同時(shí)，BBFG可以作為一種有效的雙模式成像造影劑，并在尾靜脈注射24小時(shí)后積累在腫瘤內(nèi)部（圖6）。

示意圖1 BBFG的合成過程與功能原理

圖1 (a)和(b)為BiOI納米片的透射電鏡圖（標(biāo)尺分別為300和4納米）。(c)和(d)為BiOI/Bi2S3異質(zhì)結(jié)納米片的透射電鏡圖（標(biāo)尺分別為300和4納米）。(e-h)為BiOI/Bi2S3異質(zhì)結(jié)納米片的元素分布圖。

圖2 (a)和(b)BiOI和BiOI/Bi2S3納米片的X-ray衍射譜圖。(c) BiOI和BiOI/Bi2S3納米片的吸收光譜，插圖為溶液照片。(d)?各樣品的紅外光譜。

圖3 (a)各樣品的?OH生成情況。(b)和(f)電化學(xué)表征。(c-e)瞬態(tài)吸收光譜表征。(g)和(h)催化反應(yīng)性能表征。

示意圖2?三種異質(zhì)結(jié)材料的能級(jí)結(jié)構(gòu)圖。

圖4 (a) BBFG對人腸系膜動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞Ealy 926和人宮頸癌細(xì)胞Hela的細(xì)胞毒性測試。(b)?克隆形成實(shí)驗(yàn)中存活率與輻射劑量的關(guān)系圖。(c)和(e)不同處理后Hela細(xì)胞內(nèi)DCF染色的熒光強(qiáng)度與共聚焦顯微鏡照片。(d)和(f)不同處理后Hela細(xì)胞內(nèi)g-H2AX染色的熒光強(qiáng)度與共聚焦顯微鏡照片。

圖5 (a)各組小鼠治療期間的腫瘤體積變化。(b)各組小鼠最終的腫瘤質(zhì)量。(c)各組小鼠最終的腫瘤照片。(c)各組小鼠治療期間的體重變化。(e)各組小鼠最終的照片。(f)各組小鼠腫瘤的H&E染色照片。

圖6 (a)和(b)體內(nèi)和體外的CT成像照片，在體內(nèi)成像中，每組中上圖為僅顯示硬組織結(jié)果，下圖為同時(shí)顯示軟硬組織結(jié)果，紅圈處為腫瘤。(c)和(d)體內(nèi)和體外的PA成像照片，紅圈處為腫瘤。

結(jié)論：

我們成功設(shè)計(jì)并制備了可以用于CT/PA雙模式成像和GOx敏化的RCT/ST協(xié)同治療腫瘤的BBFG。BBFG的CT/PA成像功能主要來自Bi和I的高X-ray吸收能力，以及Bi2S3和PDA的強(qiáng)近紅外吸收能力。BBFG中Z-scheme能級(jí)結(jié)構(gòu)不僅有效抑制了X-ray激發(fā)產(chǎn)生的電子與空穴的復(fù)合，還能夠最大限度地保留電子和空穴的氧化還原能力，使其參與到生成?OH的反應(yīng)當(dāng)中。另一方面，GOx的修飾一方面通過消耗葡萄糖切斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)；一方面可以為RCT提供充足的H2O2產(chǎn)生更多的?OH。受益于?RCT?和?ST?之間的級(jí)聯(lián)和協(xié)同效應(yīng)，我們的?BBFG表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤治療效果。

這項(xiàng)工作獲得了國家自然科學(xué)基金(No. 21875086)，吉林大學(xué)科技創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)(2017TD-06)，中國博士后科學(xué)基金會(huì)(No.?171251)和吉林省科技發(fā)展計(jì)劃(No. 20200201408JC)資助。文章通訊作者為吉林大學(xué)超分子結(jié)構(gòu)與材料國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉軼副教授。

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