近日，南方科技大學劉心元團隊報道了銅/手性三齒陰離子配體催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應，該方法可以在溫和的條件下將各種工業(yè)原料胺、含胺藥物分子甚至氨直接一步轉(zhuǎn)化為非天然手性α-氨基酸衍生物，具有優(yōu)秀的對映選擇性和官能團耐受性。該反應實用性強：手性配體可以百克級大量合成且無需純化，可以將復雜藥物分子拼接合成孿藥等。相關(guān)成果以“銅催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應（Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines）”為題，在《自然》（Nature）上發(fā)表。化學加今天的次條是該團隊剛發(fā)的JACS，熱烈祝賀！

正文

手性胺在醫(yī)藥，農(nóng)藥和催化領域中具有廣泛應用，手性胺的大量需求，使得不對稱合成手性胺領域成為研究熱點。Hofmann N-烷基化反應可以直接將廉價易得的工業(yè)胺合成更具價值的胺，是一種常用的高效合成高附加值胺的方法。雖然Hofmann N-烷基化反應已經(jīng)發(fā)展了100多年，但手性過渡金屬催化立體匯聚式N-烷基化反應的策略尚未報道（圖1A）。其反應挑戰(zhàn)在于：（a）烷基胺和氨的強路易斯堿性能導致過渡金屬催化劑中毒;（b）烷基胺和氨在堿性條件下極易發(fā)生非立體選擇性的SN2取代機制的N-烷基化反應;?（c）反應產(chǎn)物容易發(fā)生過度烷基化反應;?（d）烷基胺和氨的弱酸性導致其在金屬催化模式下極難去質(zhì)子化（圖1B）。

圖1. 研究背景和本文工作南方科技大學劉心元團隊在自由基不對稱催化領域中發(fā)展了“銅/手性陰離子催化劑為新型單電子轉(zhuǎn)移催化劑”的策略，利用手性陰離子配體調(diào)控金屬銅的氧化還原電勢，引發(fā)鹵代烷產(chǎn)生烷基自由基，然后通過多種手性誘導模式實現(xiàn)烷基自由基物種的對映選擇性控制，為自由基不對稱催化反應提供了一種新策略（J. Am. Chem. Soc.?2022,?144, 17319（perspective）;?Nat. Chem.?2019,?11, 1158;?Nat. Catal.,?2020,?3, 401;?Nat. Catal.,?2020,?3, 539;?Nat. Chem.?2022,?14, 949;?Nat. Chem.?2023,?15, 395;?Nat. Synth.?2023,?DOI: 10.1038/s44160-023-00252-3等）。在這些工作的基礎上，劉心元團隊設想能否設計一種對過渡金屬具有較強螯合能力的可精細調(diào)控的手性多齒陰離子配體，在解決烷基胺毒化金屬銅的問題的同時，克服SN2背景反應的影響。在此基礎上，通過課題組多種手性誘導催化模式，實現(xiàn)烷基胺的立體匯聚式?N-烷基化反應。基于上述設想，劉心元團隊報道了銅/手性三齒陰離子配體催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應（圖1C）。該方法可以在溫和的條件下將各種工業(yè)原料胺、含胺藥物分子甚至氨直接一步轉(zhuǎn)化為非天然手性α-氨基酸衍生物，具有優(yōu)秀的對映選擇性和官能團耐受性。該反應實用性強：手性配體可以百克級大量合成且無需純化，可以將復雜藥物分子拼接合成孿藥等。機理研究表明：反應經(jīng)歷了球外機制的機理，胺源無需去質(zhì)子化直接進攻手性四元環(huán)過渡態(tài)中間體，解決了烷基胺去質(zhì)子化困難及立體選擇性控制的問題;?手性多齒陰離子配體的強螯合作用，是解決過渡金屬催化劑毒化問題的關(guān)鍵所在。相關(guān)成果以“銅催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應（Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines）”為題，在《自然》（Nature）上發(fā)表。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。基于手性非天然α-氨基酸衍生物在有機合成、生物、制藥和材料科學等多個領域有著廣泛的應用，作者首先研究了芐胺A1與外消旋α-羰基烷基氯E1的N-烷基化反應（圖2）。作者使用其課題組前期發(fā)展的銅催化劑與金雞納生物堿衍生的雙齒陰離子磺酰胺配體L*1成功地以68%的收率及87%的對映選擇性得到目標產(chǎn)物1。作者推測，中等的反應效率和對映選擇性在一定程度上表明催化劑發(fā)生了毒化。隨后，作者通過將配體L*3中的1-萘基換成L*4中的8-喹啉基，通過額外引入新的配位點增強配體螯合能力，解決毒化問題。如預期所示，L*4確實提高了目標產(chǎn)物1的收率和對映選擇性。此外，使用鄰位甲基屏蔽掉喹啉的配位點，產(chǎn)物收率和對映選擇性會相應的降低，說明所設計的三齒螯合模式是該反應成功實現(xiàn)的關(guān)鍵。通過進一步細致優(yōu)化，最終得到最佳的反應條件如下：A1與1.5當量的E1在10 mol%的CuI、15mol%的L*4和3.0當量的Cs2CO3，?1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，45℃條件下反應72小時，以98%的收率、92%的對映選擇性得到α-手性烷基胺1。此外，作者能夠通過市售的原料大量制備配體L*4且無需純化，將未純化的配體用于模板反應，催化性能不受影響。

圖2.? 反應條件的優(yōu)化和配體放大該方法以高化學選擇性和高對映選擇性地實現(xiàn)了一系列α-手性氨基酸衍生物的快速構(gòu)建，并且底物適用范圍十分廣泛（>180個實例），可以適用于各種不同類型的烷基胺，其中包括一級、二級的鏈狀、環(huán)狀烷基胺、大宗商品化烷基胺以及含胺藥物分子（圖3）。該方法甚至可以兼容更具挑戰(zhàn)性的氨。

圖3.?底物范圍（圖片來源：Nature）為了證明該反應的應用價值，作者進行了一系列的轉(zhuǎn)化應用。通過簡單轉(zhuǎn)化可快速制備六種孿藥，同時還可以對藥物分子的進行后修飾，除此之外，該反應還能應用于商業(yè)化藥物Xadago的合成及活性分子γ-Secretase inhibitor的合成。

圖4.?應用于轉(zhuǎn)化（來源：Nature）為了揭示反應機理，作者進行了一系列的機理實驗：（1）通過單晶結(jié)構(gòu)揭示了N,N,N-手性配體與金屬銅的三齒螯合模式（圖5A）；（2）發(fā)現(xiàn)這種Cu(II)絡合物與原位生成的催化劑具有相似的催化活性（圖5B）；基于以上實驗，作者推測銅/手性陰離子催化劑C1是反應的活性中間體；（3）通過NMR，HRMS，DFT計算證明反應可能產(chǎn)生了中間體I（圖6）；（4）通過自由基時鐘實驗和反應混合物的EPR和HRMS分析證明反應過程中可能形成了烷基自由基（圖7A和7B）（5）通過對照實驗證明，在沒有胺的情況下，反應也能夠啟動，說明了烷基胺可能沒有參與銅催化活化鹵代烷產(chǎn)生自由基的過程（圖7C和7D）；（6）通過對同時含有烷基胺和亞磺亞胺官能團的底物進行選擇性實驗探究發(fā)現(xiàn)：表明目前實現(xiàn)的立體匯聚式N-烷基化反應的機制與之前報道過的亞砜亞胺C-N交叉偶聯(lián)（J. Am. Chem. Soc.?2021,?143, 15413.）的反應機制是不同的（圖8）。根據(jù)以上所有實驗結(jié)果，作者提出可能的反應機理是：外消旋α-羰基烷基氯代烴通過分子內(nèi)鹵素轉(zhuǎn)移產(chǎn)生潛手性自由基物種實現(xiàn)去消旋化，然后產(chǎn)生手性CuIII物種，最后烷基胺作為親核試劑通過外球機制進攻CuIII物種實現(xiàn)最終轉(zhuǎn)化（圖9）。

圖5.?銅/手性陰離子催化劑的合成和反應性（圖片來源：Nature）

圖6.?中間體I的實驗捕獲和DFT計算（圖片來源：Nature）

圖7.?自由基實驗和反應啟動實驗（圖片來源：Nature）

圖8.?不同C-N形成機理（圖片來源：Nature）

圖9.?反應機理（圖片來源：Nature）

總結(jié)

手性胺在醫(yī)藥，農(nóng)藥和催化領域中應用廣泛，需求量大但合成策略有限。劉心元團隊發(fā)展的銅催化的立體匯聚式N-烷基化反應簡單高效，條件溫和，底物兼容性廣，實用性強，為醫(yī)藥研發(fā)及其他領域提供了一個有效實用的工具。此研究工作南方科技大學為唯一通訊單位；陳繼君，方家恒和杜炫毅為共同第一作者；董哲教授參與討論和修改文章；劉心元教授為唯一通訊作者。該課題組所有研究項目都得到了國家自然科學基金委員會、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創(chuàng)委、深圳市諾貝爾獎科學家實驗室等項目的大力資助。

文獻詳情：

Ji-Jun Chen, Jia-Heng Fang, Xuan-Yi Du, Jia-Yong Zhang, Jun-Qian Bian, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Wei-Long Liu, Ji-Ren Liu, Xiao-Yang Dong, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Zhe Dong, and Xin-Yuan Liu*.?Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines.?Nature,?2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-05950-8