2023年7月24日，南京中醫(yī)藥大學(xué)/南京醫(yī)科大學(xué)秦叔逵團(tuán)隊(duì)（南京中醫(yī)藥大學(xué)金陵醫(yī)院為第一單位）在Lancet (IF=169)在線發(fā)表題為“Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study”的研究論文，該研究進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，比較抗PD-1抗體卡瑞利珠單抗聯(lián)合靶向VEGFR2的TKI 甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼作為一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌的療效和安全性。在2019年6月28日至2021年3月24日期間，543名患者被隨機(jī)分配到Camrelizumab(卡瑞利珠單抗)-Rivoeranib(甲磺酸阿帕替尼)組(n=272)或Sorafenib(索拉非尼)組(n=271)。在對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的初步分析中，中位隨訪時(shí)間為7.8個(gè)月(IQR 4.1-10.6)。Camrelizumab-Rivoeranib與Sorafenib相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善(5.6個(gè)月[95% CI 5.5-6.3]vs 3.7個(gè)月[2.8-3.7]；風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.52 [95% CI 0.41~0.65])。在總生存期中分析，中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月(IQR為9.1-18.7)。Camrelizumab-Rivoeranib與Sorafenib的中位總生存期顯著延長(zhǎng)。

最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件是高血壓(Camrelizumab-Rivoceranib組272例患者中有102例[38%]，Sorafenib組269例患者中有40例[15%])、手掌-足底紅感障礙綜合征(33例[12%]對(duì)41例[15%])、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(45例[17%]對(duì)14例[5%])和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(35例[13%]對(duì)8例[3%])。Camremizumab-Rivoceranib組中有66例(24%)患者報(bào)告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，Sorafenib組中有16例(6%)患者報(bào)告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。2例患者發(fā)生治療相關(guān)死亡：Camrelizumab-Rivoceranib組1例患者(即多器官功能障礙綜合征)，Sorafenib組1例患者(即呼吸衰竭和循環(huán)衰竭)。總之，Camrelizumab聯(lián)合Rivoeranib與Sorafenib相比，在不可切除的肝細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的益處，為該人群提供了一種新的有效的一線治療選擇。

該研究是第一個(gè)報(bào)告抗PD-1/PD-L1抗體和口服小分子TKI聯(lián)合治療一線不可切除肝細(xì)胞癌在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面顯著獲益的3期研究。Camrelizumab-Rivoeranib達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)，顯示中位總生存期提高了6.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期提高了1.9個(gè)月(根據(jù)BIRC的RECIST 1.1)，與Sorafenib組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%。與Sorafenib組相比，聯(lián)合治療的生存益處得到了顯著更高的反應(yīng)率和更持久的反應(yīng)，以及更高的疾病控制率的支持。

Kaplan-Meier圖顯示無(wú)進(jìn)展生存期的初步分析和總生存期的中期分析（圖源自Lancet?）

BIRC根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的腫瘤客觀反應(yīng)與BIRC根據(jù)修改后的RECIST和研究者根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的結(jié)果一致。Camrelizumab-Rivoeranib與Sorafenib的ORR改善幅度(25%對(duì)6% / RECIST 1.1)與IMbrave150中Atezolizumab-Bevacizumab的報(bào)告(30%對(duì)11%)一致，與COSMIC-312中Atezolizumab-Cabozantinib的報(bào)告(11%對(duì)4%)相比有利。在所有分配Camrelizumab-Riveranib的患者中，78%的患者獲得了疾病控制，35%的基線后目標(biāo)病變?cè)u(píng)估患者在聯(lián)合治療組中腫瘤縮小30%或更多，突出了廣泛的患者可以獲得臨床獲益。

在這項(xiàng)研究中，在PD-L1陽(yáng)性和陰性亞組中，給予Camremizumab-Rivoeranib的患者與給予Sorafenib的患者相比，顯示出無(wú)進(jìn)展生存期和ORR的改善，這與IMbrave150聯(lián)合治療的結(jié)果一致。在Camremizumab-Rivoeranib組中，PD-L1富集的反應(yīng)率出現(xiàn)了增加的趨勢(shì)，這與在其他試驗(yàn)中接受基于免疫治療的方案的晚期肝細(xì)胞癌患者中所看到的一樣。然而，由于該分析的探索性和PD-L1表達(dá)檢測(cè)的異質(zhì)性，需要進(jìn)一步的研究來(lái)充分評(píng)估PD-L1表達(dá)在預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌免疫治療結(jié)果方面的效用。另外，基線時(shí)預(yù)先存在的T細(xì)胞免疫標(biāo)記與Atezolizumab加貝伐單抗治療肝細(xì)胞癌的臨床活性密切相關(guān)，這些標(biāo)記的潛力也值得進(jìn)一步研究。

總之，與Sorafenib相比，Camrelizumab聯(lián)合Rivoeranib在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，并且具有可管理的安全性?？傮w有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)概況支持Camrelizumab與Rivoeranib作為以前未接受過(guò)任何全身治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的新的一線治療選擇。

CARES-310研究由秦叔逵教授牽頭，組織全球13個(gè)國(guó)家和地區(qū)的95家腫瘤中心、200多位知名臨床專(zhuān)家精誠(chéng)合作、共同完成，堪稱(chēng)中國(guó)“智”造的研究范例，充分體現(xiàn)了中國(guó)專(zhuān)家學(xué)者對(duì)于大型全球多中心臨床研究的強(qiáng)大把控能力，反映了中國(guó)肝癌臨床研究整體水平的進(jìn)步提升。