本文作者：Tadpole | 公眾號：biokiwi

本文關鍵詞?新型冠狀病毒 血漿療法 血液 單克隆抗體

早先在2月13日湖北省的新聞發(fā)布會上，武漢金銀潭醫(yī)院院長張定宇的一番話，讓“血漿療法”備受關注。

“康復患者體內有大量的綜合抗體對抗病毒，在此懇請康復后的患者積極來到醫(yī)院，伸出胳膊，捐獻血漿，共同拯救還在與病魔作斗爭的病人。”

實際上，早前2月5日國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》，就提及對重型、危重型病例可采用恢復期血漿治療。

而在今天發(fā)布的第六版診療方案中，則重點提及了康復者血漿治療，適用于病情進展較快、重型和危重型患者。

但在許多的媒體、新聞報道中，血漿和血清似乎并沒有被很好的區(qū)分，究竟哪一個才是真正的救命稻草？二者區(qū)別何在？

為弄清這個問題，得先從了解血液開始。

識血

于常人而言，血并沒有很好的寓意。

人們對血的印象，也大都建立在開創(chuàng)性傷口滲出的鮮紅色之上，對于血液本身認識并不深刻。

血液在心血管系統(tǒng)內循環(huán)流動，主要起運輸物質的作用。

氧氣、二氧化碳、激素、細胞因子、各類營養(yǎng)物質以及代謝產物等都是血液運輸的貨物，并支持和協(xié)調身體各器官的正常運作。

從成分上來看，血液是由血漿和血細胞組成的流體組織。被廣泛熟知的紅細胞、白細胞和血小板都屬于血細胞，分別行使運輸物質、機體抵抗和維護血管的功能。

紅細胞包含不同的抗原類型，決定了通常意義上說的血型，如ABO血型和RH血型系統(tǒng)。

在血液中存在著紅細胞表面抗原對應的抗體，因此在直接使用不含血細胞的血漿或血清治療時，也需要匹配合適的血型。

血漿是沒有了血細胞的血液，主要由水、多種電解質、蛋白質等有機化合物和一些氣體組成。蛋白質作為生物體內發(fā)揮作用的大分子有機物，在血漿中也至關重要。血漿中的多種蛋白質統(tǒng)稱為血漿蛋白，主要包括白蛋白、球蛋白和纖維蛋白原三類。

而血清之于血漿的區(qū)別，主要是在第三種蛋白——纖維蛋白原，及其相關的凝血過程。正常人出現傷口時，血管破損和異物表面（如包扎傷口的紗布）會一步步激活血小板，觸發(fā)生理性止血的機制，傷口表面也會形成血痂。

如果將這個過程搬到試管中，試管壁也會激活血液凝固機制，進而形成包含所有血細胞的血凝塊，析出的淡黃色液體就是血清。

因此，血清與血漿的區(qū)別就在于，前者少了凝血過程中消耗的纖維蛋白原和一些凝血因子，但也增加了少量凝血過程中血小板釋放的物質。

盡管存在差異，但在這次新冠肺炎的治療中，康復患者血液真正起作用的其實是針對新冠病毒的特異性免疫球蛋白；這也是標題中問題的答案。而至于血清和血漿，在對冠狀病毒的治療中幾乎沒有差異，只是制備過程不一樣而已。

不難發(fā)現，血液中的各種組分才是治療的關鍵，進一步加工成為血液制品更加高效。

血療

不同于魯迅先生筆下的“人血饅頭”， 除急性過量失血時輸全血外，現代醫(yī)學更多地使用血液制品，并通過注射的形式治療。這樣的做法一直流傳至今，從經驗主義的驅使，到理性主義的認可。

國家藥品監(jiān)管局發(fā)布的《中國生物制品規(guī)程》中，對血液制品的定義為:

由健康人的血漿或特異免疫人血漿分離，提純或者由重組 DNA 技術制成的血漿蛋白組分或血細胞組分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子(天然或重組的)、紅細胞濃縮物等，用于診療、治療或被動免疫預防。

前文提到的三種血漿蛋白正是血液制品的“主力軍”。

人血白蛋白主要用于調節(jié)血漿膠體滲透壓、擴充血容量，可用于治療嚴重燒傷等疾病。凝血因子類用于外科手術中止血，或治療凝血障礙類疾病。

而最近被頻頻報道的“血漿療法”和“血清療法”則屬于另一種——免疫球蛋白類，都是依靠其內含有的綜合性抗體（即免疫球蛋白），來識別、殺傷病毒等病原體。

在面對像新冠肺炎、非典肺炎這樣暫時沒有特效藥的傳染病時，人們往往是通過自身的免疫力痊愈。

該過程中，免疫系統(tǒng)產生大量抗病毒或其它病原體的抗體，即便在患者康復之后，也還有一些存留在血液中。因此將這些抗體輸入到其他患者體內，也能幫助殺傷這些病原體。

1890年，德國醫(yī)生埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring）將破傷風梭菌和白喉桿菌注射進動物體內，再提取血清，制作“抗毒素”。

兩年后，同樣的療法被貝林運用到人體試驗，并成功治療破傷風和白喉這兩種致命的傳染病。大家從小注射的百白破疫苗中“白”和“破”，即分別指這兩種疾病。

1901年，貝林也因此獲得了首屆諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

面對流行病的爆發(fā)，鎖定病原體十分重要，但這也需要過程。

在找不到病原體，無法利用其它動物免疫系統(tǒng)提取血液和血清的時候，那些劫后余生的幸運兒，成為了抗體或者說“抗毒素”的來源。

1910年的脊髓灰質炎、1918年的“西班牙大流感”等歷史事件中都有過使用康復患者全血或血清的嘗試。

即便是在現代醫(yī)學取得長足進步的21世紀，血漿療法依舊管用。

無論是同為冠狀病毒導致的非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS），還是死亡率極高、被寫進小說，搬上大銀幕的埃博拉病毒，在它們疫情暴發(fā)蔓延的初期，血漿療法都派上過用場。

稻草

正如《中國科學網》早先文章中一位匿名專家說的那樣：（新冠病毒血漿療法）是救命稻草，可以救命，但是只是“稻草”。

基于其多克隆抗體的本質，血漿療法的確能夠起到作用。

但即便如此，最新的診療方案也僅僅是將其適用于病情進展較快、重型和危重型患者。對于輕度患者來說，該療法背后風險與獲益的關系還有待商榷。

即使在使用前都會經過一系列的篩查技術，確保使用的血漿中并無其他病原體的存在，但抗體本身也并非萬無一失。

血漿中的抗體主要通過兩種方式抵御病毒，一是中和性抗體，直接阻止病毒入侵細胞；二是非中和性抗體，特異性介導對應的免疫反應，消滅病毒。后者正是安全隱患的潛在來源。

之前在《非典之后，為什么這些治愈的病人更絕望了？》一文中，奶樹曾提到過“免疫風暴”/“炎癥風暴”的概念：強烈的免疫反應會釋放大量的細胞因子，導致身體諸多機能過度反應，例如肺泡破裂后的肺纖維化。所以，抗體依賴的增強效應不容忽視，如果出現，抗體的作用適得其反，會增加感染率，加重病情，甚至導致死亡。

不同患者血液中抗體的濃度不一，如果實行一對一治療，結果不穩(wěn)定，無法正確評估其療效。

但若將同血型捐獻血漿混合，則可能造成抗體濃度被稀釋、整體效果不佳，以及增加血液中其他病原體傳播機率的情況。

目前已注冊的新冠肺炎患者恢復期血漿臨床試驗申請中，對于治療用血漿的抗體滴度要求為大于1:80 ，若按要求對患者輸入200-400ml（4-5ml/kg）血漿，正常成年人血液總量相當于體重的7%-8%，以一個70kg的成年人為例，則最終患者體內抗體滴度約為1:4.5以上，相比輸入血漿稀釋了約18倍。

已有報道接受康復期血漿治療效果不錯，盡管該項臨床試驗申請中，多中心、隨機、平行對照的試驗設計可能會使其對血漿療法本身療效的判斷不那么準確。

但在這種特殊時期，臨床大夫基于實際情況的的判斷和選擇，要遠比鍵盤敲出的文字靠譜得多。

另一方面，可用于治療的血漿來源有限，也決定了這個方案無法被大規(guī)模推廣。

而在人教版高中生物必修三中，就出現過的單克隆抗體，相比于多克隆抗體，就像從青蒿中提取的青蒿素，理論上特異性更加單一，也更加安全。

但研究、制備需要的周期相對于血漿療法會長很多，至少需要數周的時間。

無論是從康復期血液中篩選特異性的B細胞活化并復制、或是針對新冠病毒的結構從頭進行設計，單克隆抗體藥物也成為目前在試藥物之外的另一種可能性。

這種可能性和其他藥物以及疫苗一樣，有希望，也不能過分樂觀。

但即便最后沒有派上用處，這些來自實驗室和病床上的付出也不應該被遺忘。

參考資料：

[1] 朱大年，吳博威，樊小力，生理學（第7版），人民衛(wèi)生出版社

[2] 循環(huán)系統(tǒng)——維基百科

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局，《中國生物制品規(guī)程》

[4] 王卓，趙雄，呂茂民，章金剛，血液制品的現狀與展望，Chin J Biotech. May 25, 2011. Vol. 27, No. 5

[5] 禹勃，血液制品行業(yè)的并購戰(zhàn)略，2014年11月13日

[6] 陳輝蓮，血液及血液制品的不安全因素分析及對策探討，醫(yī)學綜述2010年2月第16卷第4期

[7] Zuo W, Zhao X, Chen Y G. SARS Coronavirus and Lung Fibrosis. Molecular Biology of the SARS-Coronavirus. Springer, Berlin, Heidelberg, 2010: 247-258.

[8] 血漿治療是“稻草”還是“神藥”？專家：謹慎樂觀，尊重科學，科學網，2020-02-14